Une étude de l’équipe « Plasticité cérébrale, cellules souches et tumeurs gliales de bas grade » de IGF révèle un rôle inattendu de la signalisation par les endothélines dans les gliomes diffus.
Les endothélines sont de petites molécules produites notamment par les cellules vasculaires. Elles agissent via deux récepteurs couplés aux protéines G, EDNRA et EDNRB. Alors que des travaux antérieurs suggéraient un effet pro-prolifératif des endothélines dans les gliomes, cette nouvelle étude, réalisée à partir de lignées cellulaires de gliomes dérivées de patients et cultivées sans sérum, montre au contraire que l’activation du récepteur EDNRB réduit la prolifération des cellules tumorales.
Les résultats montrent également que cette signalisation favorise la migration des cellules tumorales et induit une transition vers un état plus mésenchymateux, un processus appelé transition proneurale-mésenchymateuse. Ce changement d’état cellulaire est associé à une plus grande plasticité tumorale et à des propriétés plus invasives. Les auteurs identifient plusieurs mécanismes impliqués, notamment une signalisation calcique dépendante d’EDNRB, l’activation des voies ERK/STAT3, ainsi que l’implication de canaux potassiques sensibles à l’apamine.
Ces travaux soulignent l’importance du microenvironnement vasculaire dans le contrôle du comportement des cellules de gliome. Ils suggèrent que les signaux produits par les vaisseaux sanguins ne se limitent pas à soutenir la croissance tumorale, mais peuvent aussi remodeler profondément l’identité et les propriétés invasives des cellules cancéreuses.
Cette étude a été possible par la collaboration avec l’équipe « Neurorécepteurs, dynamique et fonctions » animée par Philippe Rondard, équipe spécialiste de la pharmacologie des récepteurs couplés aux protéines G. Elle a également bénéficié de l’expertise de la plateforme de pharmacologie Arpège, coordonnée par Laurent Prézeau, ainsi que de la plateforme de protéomique PPM dirigée par Martial Seveno. L’ensemble de l’étude a bénéficié de collaboration avec plusieurs équipes françaises et internationales, notamment le CHU de Montpellier, l’Université de Poitiers, le CEA Paris-Saclay, l’Université de Bourgogne, BioCampus Montpellier et le Jinfeng Laboratory de Chongqing.
Ce travail vient d’être publié dans la revue Molecular Oncology.
Les cellules de gliome expriment principalement le récepteur de l’endothéline EDNRB, tandis que l’EDNRA est limité à une sous-population tumorale périvasculaire. La signalisation de l’endothéline réduit la prolifération des cellules de gliome tout en favorisant leur migration et une transition de type proneurale à mésenchymateuse associée à un mauvais pronostic. Cette voie active les voies de signalisation du Ca2+, du K+, de l’ERK et de STAT3, et est régulée par les BMP, les cytokines inflammatoires, la voie Hippo/YAP1, la voie Notch et l’hypoxie.
