Thèse – Victor BERNARD

Implication des forces hémodynamiques et de la matrice extracellulaire dans le développement et les pathologies cardiaques

Jury

• Romain CAPOULADE, CR, Institut du Thorax, Nantes – Rapporteur
• Robert KELLY, DR, IBDM, Marseille – Rapporteur
• Anabela BENSIMON-BRITO, CR, CBI, Toulouse – Examinatrice
• Florence RUGGIERO, DR, IGFL, Lyon – Examinatrice
• Pascal DE SANTA BARBARA, DR, PhyMedExp, Université de Montpellier – Examinateur
• Adèle FAUCHERRE, CR, IGF, Université de Montpellier – Directrice de thèse

Résumé

Le développement du cœur dépend d’une interaction étroite entre les programmes génétiques et les forces mécaniques générées par la circulation sanguine. La compréhension des mécanismes par lesquels ces forces régulent la morphogenèse cardiaque reste toutefois incomplète. Au cours de cette thèse, nous avons identifié Crip2 comme un nouveau mécanotransducteur cardiaque dont l’expression est contrôlée par les forces hémodynamiques via des canaux ioniques mécanosensibles. L’invalidation de crip2 chez le poisson-zèbre et la souris entraîne des anomalies cardiovasculaires, démontrant son rôle essentiel dans le développement cardiaque. Nous avons également identifié deux variants rares de CRIP2 chez des patients atteints de cardiopathies congénitales et développé un modèle in vivo permettant d’évaluer leur pathogénicité. L’étude des voies régulées par Crip2 a révélé un lien avec l’élastine (ELN) composant majeur de la matrice extracellulaire cardiovasculaire. Grâce à un modèle poisson-zèbre elna/b knockout, nous avons démontré le caractère pathogène de deux variants humains de ELN, dont l’un est associé à une bicuspidie de la valve aortique, suggérant pour la première fois un lien direct entre ELN et cette malformation. Ces travaux mettent en évidence un nouvel axe moléculaire reliant les forces hémodynamiques, la mécanotransduction et la matrice extracellulaire, tout en proposant de nouveaux modèles fonctionnels pour l’interprétation de variants génétiques impliqués dans les cardiopathies congénitales.