Thèse – Matthieu PRIEUR

Déchiffrer les rôles fonctionnels de Clec7a dans la microglie au cours des phases précoces de la maladie d’Alzheimer

Jury

• Cécile DELARASSE, DR, Institut de la Vision, Paris – Rapportrice
• Santiago RIVERA, DR, Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille – Rapporteur
• Bénédicte MANOURY, DR, Institut Necker Enfants Malades, Paris – Examinatrice
• Charlotte MADORE-DELPECH, CR, Bordeaux Neurocampus, Bordeaux – Examinateur
• Tangui MAURICE, DR, MMDN, Université de Montpellier – Examinateur
• Hélène HIRBEC, DR, IGF, Université de Montpellier – Directrice de thèse

Résumé

Les études génétiques humaines soulignent le rôle central des microglies dans la progression de la maladie d’Alzheimer (MA). Les mécanismes moléculaires impliqués dans leur activation précoce restent cependant mal définis. Nous avons identifié une surexpression précoce de Clec7a dans les microglies plusieurs modèles murins de MA. Dans les cellules périphériques, Clec7a régule notamment la phagocytose, la production de cytokines et d’espèces réactives de l’oxygène. Ces fonctions, ainsi que les voies de signalisation mobilisées suggèrent un rôle potentiel dans la MA. L’objectif de la thèse a ainsi été de déchiffrer l’implication de Clec7a au cours des phases précoces de la MA. Une approche multidisciplinaire in vivo et in vitro a été mise en place dans le modèle APP^NL-F. Les premiers événements neuropathologiques et neuroinflammatoires ont d’abord été caractérisés afin de définir la fenêtre d’étude. Les conséquences d’une délétion constitutive ou spécifiquement microgliale de Clec7a ont ensuite été étudiées. L’impact de ces délétions a été évalué sur l’amyloïdopathie, la neuroinflammation et les fonctions cognitives. Des approches fonctionnelles sur des microglies primaires ont permis d’explorer les mécanismes cellulaires associés. Nos résultats identifient Clec7a comme un modulateur de la réponse microgliale précoce dans la MA, intervenant notamment dans l’organisation spatiale des dépôts amyloïdes, la réponse neuroinflammatoire et le maintien des fonctions cognitives. Ces travaux soulignent l’importance de la réponse microgliale précoce et ouvrent de nouvelles perspectives pour cibler la voie Clec7a dans les phases précoces de la MA.