Thèse – Gawain GRELLIER

Apoptose génétiquement contrôlée des neurones dopaminergique : correction des déficits sensori-moteurs grâce à un inhibiteur des canaux calciques de type T

Jury

• Pascal FOSSAT, PU, Institut des Maladies Neurodégénératives, Bordeaux – Rapporteur
• Michel BARROT, DR, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, Strasbourg – Rapporteur
• Gaëtan POULEN, PUPH, Université de Montpellier – Examinateur
• Véronique COIZET, CR, Grenoble Institut des Neurosciences – Examinatrice
• Amaury FRANÇOIS, CR, IGF, Université de Montpellier – co-encadrant
• Emmanuel BOURINET, DR, IGF, Université de Montpellier – Directeur de thèse

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc). Outre les symptômes moteurs, elle s’accompagne d’anomalies sensorielles et de douleurs chroniques, souvent précoces et résistantes aux traitements dopaminergiques. Or, les modèles précliniques actuels miment surtout des stades avancés, induits de façon instantanée, ce qui limite l’étude des phases initiales. Nous avons exploité la voie de la caspase-3, principal médiateur de l’apoptose de ces neurones, en exprimant une caspase-3 inductible (taCasp3) spécifiquement dans les neurones dopaminergiques de la SNc via le système CreERT2 (souris TH-CreERT2). Des doses croissantes de tamoxifène permettent une ablation progressive et spécifique, afin d’établir un lien causal avec la séquence d’apparition des déficits sensoriels puis moteurs. Une induction forte entraîne une dégénérescence marquée de la SNc chez les souris mâles et femelles, avec déficits moteurs et hypersensibilité mécanique. Une ablation progressive montre que l’allodynie tactile apparaît bien avant les symptômes moteurs. Enfin, un inhibiteur des canaux calciques de type T, franchissant la barrière hémato-encéphalique, réverse de façon aiguë cette hypersensibilité. Ce modèle reproduit fidèlement la cinétique clinique de la MP et constitue un outil prometteur pour étudier la douleur parkinsonienne et évaluer des thérapies ciblant les symptômes non moteurs.