Séminaire – Yann PERCHERANCIER

Pourquoi étudier les canaux ioniques à la lumière du BRET alors que le patch-clamp existe ? Du bioélectromagnétisme au criblage de médicaments.

Le transfert d’énergie par résonance de bioluminescence (BRET), largement utilisé pour étudier les récepteurs couplés aux protéines G, pourrait-il révéler des propriétés des canaux ioniques difficilement accessibles aux approches électrophysiologiques conventionnelles ?

C’est une question initialement issue du bioélectromagnétisme qui a conduit au développement de sondes BRET génétiquement encodées capables de suivre, en temps réel et dans des cellules vivantes, les changements conformationnels des canaux TRP et leurs interactions avec des partenaires régulateurs tels que la calmoduline. Mais ces outils, conçus à l’origine pour étudier les effets des champs électromagnétiques sur les canaux ioniques, ont rapidement révélé un potentiel bien plus large.

Leur utilisation pour le criblage pharmacologique de TRPV1 a notamment permis de mettre au jour des mécanismes de régulation inattendus, conduisant à reconsidérer le rôle de la calmoduline dans le fonctionnement de ce canal et à explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques fondées sur des peptides modulateurs. Une deuxième génération de sondes, capables d’explorer l’environnement ionique immédiat du pore, a ensuite révélé que certains ligands pouvaient moduler différemment la perméabilité aux ions, ouvrant la voie à une pharmacologie des canaux ioniques plus riche, intégrant biais de ligand et signatures cinétiques.

Au-delà de ces découvertes, ces approches pourraient transformer le criblage de médicaments en donnant accès à des cibles particulièrement difficiles à étudier, notamment les canaux ioniques intracellulaires, tout en préservant leur environnement subcellulaire. Enfin, un retour au bioélectromagnétisme permettra d’aborder une dernière question : les champs électromagnétiques, notamment pulsés, pourraient-ils devenir de nouveaux outils pour moduler l’activité des canaux ioniques, voire ouvrir la voie à des approches thérapeutiques sans médicament ?