Séminaire – Lucie DELEMOTTE

Co-évolution des mécanismes d’activation des GPCR de classe A

Les cellules communiquent avec leur environnement en intégrant des signaux, souvent de nature chimique, déclenchés par la liaison de ligands spécifiques à des récepteurs membranaires spécifiques, ce qui entraîne une cascade de signalisation en aval. Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent la famille la plus importante, d’un point de vue pharmacologique, de ces récepteurs, se liant avec une grande spécificité à de petites molécules, des peptides, des lipides et des hormones. Cependant, malgré une structure très conservée et une grande similitude de séquence, les GPCR sont encore principalement étudiés au cas par cas.

Lucie Delemotte propose un mécanisme général et conservé au cours de l’évolution pour l’activation des GPCR de classe A. En exploitant des méthodes de coévolution et d’apprentissage automatique appliquées à toutes les structures des GPCR de classe A, elle dérive une description mathématique (appelée collective variable – CV) de l’état d’activation du récepteur, indépendante de sa séquence. Elle oriente ensuite des simulations de dynamique moléculaire en fonction de cette CV afin d’obtenir les transitions entre les états d’activation d’un ensemble diversifié de membres de la famille des GPCR de classe A. Pour démontrer que le modèle s’applique au-delà des GPCR de son ensemble d’apprentissage, Lucie Delemotte présente les transitions conformationnelles d’un récepteur orphelin, le GPR183. Enfin, elle montrera la possibilité de modéliser l’effet des ligands sur les récepteurs en faisant converger les surfaces d’énergie libre d’activation du récepteur β2-adrénergique au sein de ce cadre de mécanisme commun.

L’ensemble des résultats démontre pour la première fois l’existence d’un mécanisme commun à tous les GPCR de classe A. L’approche utilisée facilite ainsi les comparaisons directes entre les récepteurs et ouvre la voie à des études structurales et dynamiques portant sur de nombreux GPCR orphelins ou peu étudiés. Elle sert également de modèle pour déduire les mécanismes protéiques à l’échelle de toute la famille.