Équipe Julie PERROY

Physiopathologie de la transmission synaptique

Julie Perroy
DR1, CNRS

Par leur capacité à former et modifier leurs connexions synaptiques, nos neurones sont remodelés en permanence par nos expériences, ce qui modifie nos réseaux neuronaux fonctionnels et notre interaction avec l’environnement. Notre travail vise à comprendre comment l’apprentissage émerge de la plasticité, par une approche multi-échelle, de la dynamique des molécules synaptiques aux événements cellulaires et comportementaux qui déclenchent ou non de la plasticité. La compréhension de cette plasticité permet non seulement de découvrir de nouvelles thérapies dans les maladies neurologiques et troubles psychiatriques, mais apportent aussi des réponses à des questions fondamentales sur la cognition.

Nous recherchons les déterminants moléculaires et cellulaires qui régulent la formation, le fonctionnement et la plasticité des synapses, mais aussi la signalisation d’ensembles de neurones à l’origine de l’apprentissage des comportements. Cela nous permet d’aborder la question des troubles comportementaux, qu’ils résultent de facteurs génétiques ou environnementaux, sous l’angle des mécanismes moléculaire, cellulaires et de réseaux neuronaux.

La plasticité neuronale est un processus constamment actif : l’activité neuronale modifie des propriétés synaptiques, qui vont en retour changer l’activité des réseaux neuronaux. Nous nous focalisons donc sur la dynamique des protéines synaptiques impliquées dans l’adressage subcellulaire, l’assemblage membranaire et la signalisation des récepteurs du glutamate. Nos travaux antérieurs ont contribué à démontrer que les différentes fonctions d’un récepteur reposent sur sa capacité à s’engager dans des interactions protéine-protéine spécifiques avec des protéines d’échafaudage et effecteurs pour former une unité fonctionnelle appelée réceptosome. Ces interactions protéiques sont finement régulées, de manière très dynamique, par l’interaction avec l’environnement, et nécessitent donc d’être étudiées sous l’angle de la biologie des systèmes, en combinant prédictions issues de modèles théoriques et expérimentation de pointe. Par exemple, comprendre si un récepteur est activé en tant que molécule libre ou partie de différents complexes et quel est son rôle causal dans chacune de ces conditions sont des enjeux biologiques essentiels pour comprendre la logique fondamentale de la plasticité. Ces connaissances offrent aussi la possibilité de cibler exclusivement la voie de signalisation altérée dans une pathologie donnée.

Nos projets visent à caractériser la dynamique de molécules synaptiques, la logique du système de signalisation et de plasticité d’un neurone (et d’ensembles de neurones), et l’apprentissage comportemental qui en résulte. Nous travaillons au sein d’un cadre théorique formel (modélisation biophysique et cognitive) faisant le lien entre ces échelles. Cette approche permet d’une part de donner un cadre explicatif décrivant comment les propriétés à un niveau d’organisation (réseaux de neurones par exemple) émergent des niveaux inférieurs (interactions entre neurones, entre molécules) ; et d’autre part fournit des prédictions quantitatives (quelle forme de plasticité, quelle molécule impliquée) guidant nos expériences, qui répondent alors à des questions précises. Afin de caractériser ces différentes échelles d’organisation (molécules, neurone, réseau, comportement), nous développons des méthodes d’étude en temps réel de la dynamique d’interaction protéine-protéine et de la signalisation neuronale in vitro et in vivo, mais aussi des outils pour contraindre la dynamique moléculaire au niveau des synapses et comprendre leur importance physiologique et thérapeutique. Enfin, en tirant profit de modèles cellulaires et murins, nous promouvons une recherche translationnelle mécanistique, faisant l’aller-retour de la souris au patient. Pour proposer des cibles thérapeutiques, nous pouvons reproduire une mutation génétique identifiée chez un patient présentant des troubles du neurodéveloppement et/ou exposer les souris à un facteur environnemental, pour dépasser les corrélations entre facteurs et troubles, afin d’en comprendre la causalité.

Projection des évènements calciques enregistrés pendant 2 minutes avec GCamP6s dans des neurones d’hippocampe, triés en fonction de leur taille et de leur propagation.

Chef d'équipe
Julie
Perroy
DR1, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Chercheurs
Christophe
Dadure
PU-PH2, UM
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Enora
Moutin
CRCN, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Jérémie
Naude
CRCN, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Pierre
Vincent
DR2, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Techniciens et ingénieurs
Nathalie
Bouquier
IE CDI, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Chercheurs CDD et doctorants
Camille
Carpena
Doctorant(e), CNRS
  IGF Nord 223
  04 34 35 92 10
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Kévin
Chalard
Doctorant(e), CHU
  IGF Nord 223
  04 34 35 92 10
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Coline
Chevallier
Doctorant(e), CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Juan
Cobos Alvarez
Doctorant(e), CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Emma
Debos
Doctorant(e), UM
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Vivien
Szabo
Chercheur CDD, CHU
  IGF Nord 223
  04 34 35 92 12
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Roza
Szlendak
Chercheur CDD, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Aragorn
Velez
Doctorant(e), CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Techniciens et ingénieurs CDD
Julie
Areias
IECN CDD, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 12
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Yan
Chastagnier
IE CDD, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Hélia
Pierali
IE CDD, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Stagiaires
Pablo
Blanc
Licence 3, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Léa
Gambin
Stagiaire, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Alexandre
Gosset
Master 2, CNRS
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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Béatrice
Marmillot
Stagiaire, UM
  IGF Sud 227
  04 34 35 92 10
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ALUMNI

• Sophie Sakkaki – Préparation de l’Agrégation en SVT
• Noémie Cresto – Chercheuse en Neurosciences (Post-doc, IGF Montpellier, France)
• Benoît Girard – Chercheur en Neurosciences (Université de Genève, Suisse)
• Marin Boutonnet – Chercheur en Neurosciences (Post-doc, Humboldt Université de Berlin, Allemagne)
• Roza Szlendak – Chercheuse en Neurosciences (IMC, warsaw, Pologne)
• Federica Giona – Spécialiste recherche et développement (recherche d’emploi, Milan Italie)
• Federica Bertaso – Chercheuse en Neurosciences (CRCN INSERM – IGF Montpellier, France)
• Jeanne Ster – Chercheuse en Neurosciences (CRCN CNRS – IGF Montpellier, France)
• Elise Goyet – Educatrice spécialisée (Lyon, France)
• Fabrice Raynaud – Enseignant chercheur (Université de Montpellier, France)
• Laura Ceolin – Attachée de recherche Clinique (Mediaxe Formation, Paris, France)
• Selma Dadak – Chercheuse en Neurosciences (Sensorion, Montpellier, France)
• Valériane Tassin – Webmaster (France)
• Adeline Burguière – Enseignante cours particuliers (Matha2, Montpellier, France)
• Jonathan Roger – Responsable des opérations cliniques (Paraxel, Montreal, Quebec, Canada)

  • Boutonnet, M., Carpena, C., Bouquier, N., Chastagnier, Y., et al. (2024). Voltage tunes mGlu5 receptor function, impacting synaptic transmission. J. of Pharmacol. – in press
  • Sakkaki, S., Cresto, N., Chancel, R., Jaulmes, M., Zub, E., Blaquière, M., et al. (2023). Dual-Hit: Glyphosate exposure at NOAEL level negatively impacts birth and glia-behavioural measures in heterozygous shank3 mutants. Environ Int doi: 10.1016/j.envint.2023.108201
  • Areias, J., Sola, C., Chastagnier, Y., Pico, J., Bouquier, N., Dadure, C., et al. (2023). Whole-brain characterization of apoptosis after sevoflurane anesthesia reveals neuronal cell death patterns in the mouse neonatal neocortex. Sci Rep doi: 10.1038/s41598-023-41750-w
  • Bousseyrol, E., Didienne, S., Takillah, S., Prevost-Solié, C., Come, M., Ahmed Yahia, T., et al. (2023). Dopaminergic and prefrontal dynamics co-determine mouse decisions in a spatial gambling task. Cell Rep doi: 10.1016/j.celrep.2023.112523
  • Moutin, E., Sakkaki, S., Compan, V., Bouquier, N., Giona, F., Areias, J., et al. (2021). Restoring glutamate receptosome dynamics at synapses rescues autism-like deficits in Shank3-deficient mice. Mol Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-021-01230-x
  • Sarazin, M. X. B., Victor, J., Medernach, D., Naudé, J., and Delord, B. (2021). Online Learning and Memory of Neural Trajectory Replays for Prefrontal Persistent and Dynamic Representations in the Irregular Asynchronous State. Front Neural Circuits doi: 10.3389/fncir.2021.648538
  • Mota, É., Bompierre, S., Betolngar, D., Castro, L. R. V., & Vincent, P. (2021). Pivotal role of phosphodiesterase 10A in the integration of dopamine signals in mice striatal D1 and D2 medium-sized spiny neurones. British Journal of Pharmacology, 178(24). doi: 10.1111/bph.15664
  • Bouquier, N., Moutin, E., Tintignac, L., Reverbel, A., Jublanc, E., Sinnreich, M., et al. (2020). AIMTOR, a BRET biosensor for live imaging, reveals subcellular mTOR signaling and dysfunctions. BMC Biol. Jul 3;18(1.
  • Sebastianutto, I., Goyet, E., Andreoli, L., Font-Ingles, J., Moreno-Delgado, D., Bouquier, N., et al. (2020). D1-mGlu5 heteromers mediate noncanonical dopamine signaling in Parkinson’s disease. Journal of Clinical Investigation 130, 1168–1184. doi: 10.1172/JCI126361
  • Nair, A. G., Castro, L. R. V., El Khoury, M., Gorgievski, V., Giros, B., et al. (2019). The high efficacy of muscarinic M4 receptor in D1 medium spiny neurons reverses striatal hyperdopaminergia. Neuropharmacology (2019) 1. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.11.029

Dynamique du réceptosome mGlu5 : implications dans la transmission et la plasticité synaptique

Responsable
Enora MOUTIN

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Intégration de la signalisation neuronale

Responsable
Pierre VINCENT

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Signalisation in vivo d’ensembles neuronaux

Responsable
Vivien SZABO

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Bases neurales de la prise de décision

Responsable
Jérémie NAUDÉ

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Les modèles cellulaires et murins permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de troubles comportementaux et de tester des pistes thérapeutiques. Plusieurs situations cliniques sont ainsi à l’étude au laboratoire.

  • Troubles du spectre de l’autisme (TSA) : Des troubles du neurodéveloppement et /ou de cognition sont générés par une mutation de gènes codant pour des protéines synaptiques, comme les récepteurs du glutamate (GRIN2B), des protéines d’échafaudage qui contrôlent leur fonction (SHANK3) ou encore de facteurs régulant l’expression des gènes au cours de la plasticité (FMR1). D’autre part, nous étudions aussi l’impact de facteurs environnementaux portant atteinte au fonctionnement cérébral, facteurs aussi variés que l’exposition à des pesticides (Glyphosate), à un virus (SARS-CoV-2), ou encore à un stress.
  • Hémorragie Sous-Arachnoïdienne : L’hémorragie sous-arachnoïdienne par rupture d’anévrisme est fréquemment suivie d’ischémie cérébrale retardée, grevant fortement le pronostic des patients. La physiopathologie de cette complication est actuellement mal comprise. Nous cherchons à explorer, dans un modèle expérimental, les défauts microvasculaires et la réponse microgliale à l’hémorragie sous-arachnoïdienne en utilisant la microscopie in vivo, l’IRM, la transparisation de tissus et la transcriptomique. Dans une approche translationnelle, nous étudions également les marqueurs de ces phénomènes chez les patients en utilisant l’IRM et l’imagerie en TEP dynamique.
  • Agents anesthésiques généraux : L’anesthésie générale provoque des changements radicaux dans l’activité neuronale de l’ensemble du cerveau. Ces changements peuvent s’accompagner de modifications à moyen/long terme des fonctions cellulaires. Nous étudions des voies de signalisation d’intérêt en utilisant des méthodes de transparisation de tissus et d’immunohistochimie. Des structures identifiées comme pertinentes sont ensuite caractérisées à l’aide d’un panel d’approches comprenant notamment des enregistrements électrophysiologiques extracellulaires in vivo.
Financements en cours

• ANR (2023-2027) LEARN “Light on intracellular signaling Events shAping functional netwoRks in spatial mapping”
• ANR (2023-2027) IsiBRAIN “Impact of SARS-CoV-2 Infection on the central nervous system”
• ANR (2024-2028) TimeTag “Timed decisions: underlying neural mechanisms and TAGging of neuronal ensembles in the prefrontal cortex”
• ANR (2020-2024) Glyflore “Impact of a chronic dietary exposure to low-doses of glyphosate on the gut microbiota and microbiota-associated physiological functions”
• CCA-Inserm-Bettencourt (2022-2026) “Role of microcirculatory damage in delayed cerebral ischaemia complicating aneurysmal subarachnoid haemorrhage”
• FRC (2024-2026) “Multiscale scientific method to fully characterize the functional consequences of GRIN variants, from biological mechanisms to brain diseases”
• FRM (2023-2026) “Role of mGlu5 receptosome dynamics in plasticity, metaplasticity and flexibility – Alleviation of autism spectrum disorders by molecular tinkering”
• MUSE (2020-2024) “Environmental pesticides and genetic predisposition: a path toward autism spectrum disorders “
• MUSE (2024) STRESSA “Combined effects of environmental stress and genetic predisposition to Autism Spectrum Disorders”

Collaborations en cours

• Cathie Ventalon (IBENS, Paris France)
• Raphael Gaudin (IRIM, Montpellier France)
• Stéphanie Trouche (IGF, Montpellier France)
• Bruno Delord (ISIR, Paris France)
• Nicola Marchi et Etienne Audinat (IGF, Montpellier France)
• Sandrine Ellero-Simatos et Laurence Payrastre (INRAe, Toulouse France)
• Dorota Hoffman (IMC, Warsaw, Poland)
• Chiara Verpeli et Carlo Sala (CNS, Milano Italie)
• Amaria Baghdadli (CRA, CHU Montpellier France)
• Hélène Hirbec (IGF, Montpellier France)
• Noura Faraj (LIRMM, Montpellier France)
• Christophe Goze-Bac (L2C, Montpellier France)
• Bertrand Wattrisse (LMGC, Montpellier France)
• Emmanuelle Le Bars (I2FH, Montpellier France)
• Denis Mariano-Goulart (CHU, Montpellier France)

Les outils et méthodes actuellement disponibles limitent notre capacité à étudier la dynamique et la fonction d’interactions protéine-protéine et la signalisation neuronale. Pour repousser ces limites technologiques nous utilisons et développons :

  • des biosenseurs de voies de signalisation impliquées dans la plasticité neuronale (Fluorescence, BRET, FRET), avec pour ambition de combiner les lectures de plusieurs voies de signalisation (multiplexage), de manière simultanée.
  • des actuateurs pour forcer, empêcher ou réparer la dynamique moléculaire synaptique et comprendre sa pertinence physiologique et thérapeutique.
  • des routines d’automatisation de l’acquisition et de l’analyse d’images, pour résoudre la complexité d’un simple signal, et les intrications de multiples stimuli.
  • de nouvelles technologies, comme l’imagerie BRET en cellules vivantes pour une localisation subcellulaire de la dynamique des protéines en temps réel, mais aussi le BRET in vivo pour enregistrer des signalisations d’ensemble de neurones chez l’animal au cours de comportements.