Équipe Philippe MARIN

Nous émettons l’hypothèse que les variations circadiennes de température corporelle (TC) régulent la sécrétion, la recapture et la clairance d’Aβ et de tau. Ce projet vise à élucider le cercle vicieux reliant les déficits de thermorégulation, les troubles du sommeil et la dysfonction glymphatique à la propagation d’Aβ et de tau. Comprendre ces liens permettra de proposer des stratégies thérapeutiques innovantes. Les objectifs spécifiques sont :

• Objectif 1. Déterminer si les variations de TC au cours du cycle veille–sommeil régulent la recapture de tau.
  Définir comment les fluctuations de TC (35–38 °C) modulent la recapture neuronale et la propagation cellule-à-cellule de tau, avec un focus sur le rôle de Syndecan-3 (SDC3).
• Objectif 2. Déterminer si les variations de TC au cours du cycle veille–sommeil régulent la propagation d’Aβ.
  Établir comment la TC module la production et la recapture d’Aβ (rôle de SDC3) et sa propagation, via des approches in vitro, in vivo et des analyses cliniques corrélatives.
• Objectif 3. Tester si l’inhibition génétique de SDC3 empêche la propagation des pathologies amyloïde et tau dans des modèles murins de MA soumis à la privation de sommeil.
  Évaluer si l’inhibition de SDC3 (KO/siRNA) bloque la sécrétion, la recapture et la propagation de tau/Aβ et améliore la cognition après privation de sommeil chronique ; quantifier tau/Aβ dans le LCI/LCR (ISF/CSF) et la charge pathologique.
• Objectif 4. Déterminer si la TC influence la clairance glymphatique d’Aβ et de tau.
  Définir comment la TC module la clairance glymphatique de tau/Aβ (expression/polarisation d’AQP4 ; microdialyse des flux ISF↔LCR/plasma). Évaluer la thérapie thermale contrôlée comme stratégie non pharmacologique et analyser les effets de l’inhibition d’AQP4 sur le sommeil, la thermorégulation et la pathologie.