L’accélération de la fréquence cardiaque par les catécholamines est connue sous le terme de « réponse chronotrope positive ». La réponse chronotrope est un mécanisme physiologique fondamental pour adapter l’organisme à l’activité physique, ou à une situation de stress. L’accélération soudaine du battement cardiaque lors d’une émotion est une sensation que l’on peut percevoir quasi quotidiennement. La réponse chronotrope est initiée lorsque les catécholamines circulantes, ou libérées par le système nerveux autonome activent les récepteurs β-adrénergiques des cellules pacemaker du cœur, stimulant la synthèse d’AMPc et l’activation de la protéine kinase A. Le mécanisme électrogène qui accélère la fréquence cardiaque en aval de l’activation des récepteurs β-adrénergique a fait l’objet d’une activité de recherche intense, ainsi que d’un débat acharné, qui durent depuis près de quarante ans. Ceci vient du fait que toutes les tentatives d’abolir l’effet chronotrope en ciblant les canaux ioniques et les échangeurs ont échoué.

Une étude dirigée par Matteo Mangoni à l’IGF (équipe Cardioprotection, physiopathologie du rythme cardiaque et ischémie), en collaboration avec des équipes de l’Université de Milan, l’Imperial College London et la Columbia University démontre que la réponse chronotrope est générée par deux mécanismes autonomes médiés par les canaux calciques de type L Cav1.3 (α1D) et les canaux HCN, qui sont activés par l’hyperpolarisation membranaire et l’AMPc. L’étude montre que la perte de fonction d’un de ces canaux rend la réponse chronotrope totalement dépendante de l’autre, identifiant pour la première fois des mécanismes « Cav1.3-dépendant » et « HCN-dépendant ». L’étude identifie aussi la régulation de la protéine « RAS-related » RAD par la PKA comme le partenaire-clé du mécanisme chronotrope médié par Cav1.3. En résumé, ces travaux expliquent, pour la première fois, les bases ioniques et électriques de l’accélération de la fréquence cardiaque par les catécholamines. Cette étude ouvre la voie à la compréhension du mécanisme chronotrope du cœur humain, ainsi qu’à l’identification de cibles thérapeutiques pour traiter la dysfonction chronotrope chez les patients.

Ce travail vient d’être publié dans la revue Circulation Research et fait l’objet d’un éditorial.

Il constitue aussi un résultat important pour le réseau Fondation Leducq FANTASY, coordonné en Europe par Matteo Mangoni.

Représentation schématique de la cellule pacemaker cardiaque montrant le mécanisme d’accélération du cœur par les catécholamines (effet chronotrope positif). Au repos (voir ECG), le cœur bat à une fréquence relativement basse dite « basale », variable en fonction de l’âge, du sexe et de l’état physiologique de l’animal. Les récepteurs β-adrénergiques ne sont pas massivement activés et les concentrations d’AMPc et de PKA activée sont relativement basses. L’activation des récepteurs par les catécholamines (activation β-adrénergique) stimule la synthèse de l’AMPc qui se lie aux canaux HCN, ce qui augmente le courant porté par ces canaux (mécanisme dépendant de HCN). D’autre part, la PKA phosphoryle la protéine RAD, partenaire de Cav1.3, ce qui désinhibe les canaux Cav1.3 qui conduisent alors plus de courant et accélèrent la fréquence (mécanisme dépendant de Cav1.3).

Lire la publication : https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.327497

Lire l’éditorial : https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.327778