L’exposition à certains pesticides semble jouer un rôle dans l’apparition du diabète de type 2 et de la maladie de Parkinson, deux pathologies rapportées comme étant épidémiologiquement associées. Bien que les causes exactes de cette association et les mécanismes délétères reliant ces maladies liées au vieillissement ne soient pas entièrement connus, il semble important d’évaluer dans quelle mesure des facteurs environnementaux tels que les pesticides pourraient être en cause. L’objectif de cette étude menée par Safia Costes au sein de l’équipe « Thérapeutiques innovantes pour le diabète » co-dirigée par Magalie Ravier et Eric Renard à l’IGF, en étroite collaboration avec Thierry Baron (ANSES, Lyon) et Laurence Gamet-Payrastre (Toxalim, Toulouse), était d’évaluer les conséquences d’une exposition alimentaire chronique à un mélange de pesticides chez des souris transgéniques prédisposées à développer des troubles moteurs, et cela à des concentrations inférieures à la dose journalière admissible chez l’homme.
Des souris mâles exprimant l’α-synucléine humaine mutée A53T (M83, modèle de la maladie de Parkinson) et des souris de type sauvage ont été nourries soit avec un régime témoin, soit avec un régime enrichi en 6 pesticides (captane, boscalide, chlorpyrifos, thiachlopride, thiofanate, ziram) pendant 50 semaines. L’exposition aux pesticides a entraîné une prise de poids et une résistance à l’insuline chez les souris de type sauvage et M83, causée, au moins en partie, par une réduction des niveaux de récepteurs à l’insuline dans le foie, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Cependant, seules les souris M83 exposées aux pesticides ont présenté des déficits moteurs précoces associés à une diminution des niveaux de récepteurs à l’insuline dans le mésencéphale et le striatum. Alors que les pesticides favorisent une intolérance au glucose chez les souris de type sauvage, les souris M83 ont étonnamment montré une amélioration de leur tolérance au glucose accompagnée d’une augmentation significative de la masse et de la fonction des cellules bêta pancréatiques. L’analyse transcriptomique a notamment révélé un enrichissement des gènes impliqués dans le métabolisme des acides aminés dans les îlots pancréatiques des souris M83 présentant une expression abondante de l’α-synucléine. Ainsi, l’exposition aux pesticides a entraîné une résistance à l’insuline, qui peut être surmontée grâce à un rôle jusqu’alors méconnu de l’α-synucléine dans l’adaptation des cellules bêta.
Au-delà de ces conclusions, cette étude souligne l’importance de poursuivre l’évaluation des effets des pesticides dans des modèles cellulaires humains et des modèles de souris humanisées récapitulant au plus près le diabète de type 2 et la maladie de Parkinson. En effet, une meilleure compréhension des mécanismes délétères impliqués dans l’exacerbation mutuelle de ces deux pathologies pourrait fournir des éléments clés pour envisager non seulement des mesures de prévention mais aussi des perspectives thérapeutiques communes.
Ce travail vient d’être publié dans la revue Molecular Metabolism.
Schéma illustrant le protocole expérimental de l’étude ainsi que les principaux résultats.
