Le récepteur GABA_B a été le premier récepteur hétérodimérique obligatoire identifié en 1998. Il est composé de deux sous-unités similaires codées par deux gènes distincts : GABA_B1 et GABA_B2. L’analyse structurale a révélé que chaque sous-unité joue un rôle spécifique : la sous-unité GABA_B1 contient le site de liaison de l’agoniste, tandis que la sous-unité GABA_B2 est responsable de l’activation de la protéine G. La manière dont la liaison d’un ligand à une sous-unité peut entraîner l’activation de la sous-unité associée a fait l’objet de nombreuses études menées par le groupe de Jean-Philippe Pin à l’IGF. Ces travaux ont conduit à l’hypothèse selon laquelle la liaison d’un agoniste au domaine de liaison de GABA_B1 induit sa fermeture, entraînant un mouvement relatif entre les sous-unités et conduisant à une nouvelle interface active de leur domaine membranaire impliquant l’hélice transmembranaire 6. Cette hypothèse a été formellement validée par la détermination de la structure par cryo-microscopie électronique du récepteur GABA_B dans son état basal et son état actif, avec et sans la protéine G associée. Ces études structurales ont révélé un mode d’activation de la protéine G très différent de celui utilisé par la plupart des autres récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), sans mouvement de TM6, et une interaction avec la protéine G du côté de la sous-unité GABA_B2, impliquant les boucles intracellulaires. Ce mécanisme a ensuite été observé pour tous les RCPG de classe C.

Le récepteur GABA_B est plus complexe sur le plan structurel que la plupart des autres RCPG. Le groupe animé par Jean-Philippe Pin a montré grâce au développement de la technologie SNAP htrf en collaboration avec Revvity, que i) le récepteur GABA_B pouvait s’associer en entités plus grandes, composées d’au moins deux hétérodimères GABA_B, associés via la sous-unité GABA_B1 et ii) ces complexes sont stables à la surface cellulaire et conduisent à une allostérie négative entre les hétérodimères car un seul peut se lier à un ligand et transmettre le signal⁶. Plusieurs évidences soutiennent la présence de tétramères GABA_B dans le cerveau, notamment l’analyse protéomique et des tests de proximité utilisant des anticorps spécifiques aux sous-unités. Elles soutiennent même que la plupart des récepteurs GABA_B se trouvent effectivement dans une organisation quaternaire multimérique dans les cellules natives. Grâce à la collaboration entre l’équipe « Neurorécepteurs, dynamique et fonctions » animée par Philippe Rondard à l’IGF, le laboratoire de Jianfeng Liu à Wuhan (Chine) et celui de Yan Zhang à Hangzhou (Chine), la structure par cryo-microscopie électronique du tétramère GABA_B a été élucidée. Cette structure confirme en grande partie les données précédentes et illustre comment une sous-unité GABA_B1 empêche la liaison du ligand sur la sous-unité associée, par le biais d’une interaction de liaison asymétrique entre les domaines de liaison de GABA_B1. Bien qu’une telle allostérie négative entre les hétérodimères au sein de ces complexes remette en question leur pertinence physiologique, certaines variantes génétiques associées à des maladies humaines affectent principalement la fonction des tétramères, plutôt que celle des hétérodimères, soulignant les premiers comme des acteurs importants pour les fonctions cérébrales normales⁷.

Ces découvertes ouvrent de nombreuses perspectives nouvelles pour réguler avec précision l’activité des récepteurs GABA_B dans le cerveau et soulignent encore davantage le caractère unique de ce récepteur.

Ce travail vient d’être publié dans la revue Nature Communications.

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