Thèse – Leonor GARCIA

Une biobanque de lignées cellulaires pour démêler l’hétérogénéité cellulaire dans les gliomes diffus de bas grade mutés IDH1

Jury

• Hélène Castel, DR2-HDR, Cancer and Brain Genomics – Rouen, Rapporteur
• Emeline Tabouret , PU-PH, Institut de Neurophysiopathologie – Marseille, Rapporteur
• Emmanuelle Huillard, CRCN-HDR , Institut du Cerveau – Paris, Examinateur
• Marc-André Mouthon, DR-HDR , CEA Fontenay aux Roses, Examinateur
• Jean-philippe Hugnot, PU1, Institut de Génomique fonctionnelle – Montpellier, Directeur de thèse
• Hugues Duffau, PU-PH, Institut de Génomique fonctionnelle-Montpellier, Invité

Résumé

Les gliomes diffus de bas grade mutants IDH1 sont des tumeurs cérébrales à croissance lente présentant une hétérogénéité cellulaire. Trois populations ont été identifiées : astrocyte-like, oligodendrocyte-like et cellule souche-like. Certaines cellules sont quiescentes, d’autres se divisent. La relation entre ces facteurs est mal comprise faute de modèles adéquats. Méthodes : Quatre lignées cellulaires d’astrocytome de patients ont été analysées. Les populations astrocyte-like et oligodendrocyte-like ont été isolées. Résultats : La lignée LGG275, dérivée d’un astrocytome de grade 2, a été identifiée comme le meilleur modèle in vitro. Cette lignée cellulaire à croissance lente présente des mutations IDH1, TP53 et ATRX, ainsi qu’une perte de CDKN2A. Elle produit du D2-HG et a un phénotype ALT. Elle contient des populations astrocyte-like, oligodendrocyte-like et cellule souche-like. Nous avons identifié une population astrocyte-like semblable aux qNSC. La population oligodendrocyte-like suggère des cellules souches neurales actives. Les astrocytes-like peuvent devenir des oligodendrocytes-like, ce qui restaure l’hétérogénéité cellulaire. La voie Notch régule cette plasticité. Conclusion : nous avons développé et caractérisé quatre nouvelles lignées cellulaires d’astrocytome, dont LGG275, un modèle simple mais utile pour étudier l’hétérogénéité et la plasticité des gliomes. Il montre que Notch contrôle le passage de la quiescence à l’activité dans les cellules de gliome.