Séminaire – Lucas GEPHINE

Cognitive Resilience in Alzheimer’s Disease: The LOU/C/Jall Rat Model

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative multifactorielle entraînant progressivement un déclin cognitif sévère, une altération des fonctions exécutives, ainsi qu’une perte d’autonomie. Malgré l’espoir suscité par de nouvelles thérapies monoclonales dirigées contre la protéine amyloïde, la MA demeure à ce jour incurable, en particulier en raison de la grande hétérogénéité interindividuelle. Malgré la présence de marqueurs neuropathologiques similaires, certains sujets âgés conservent des fonctions cognitives intactes par rapport à d’autres.

Pour expliquer cette absence de corrélation entre le degré des lésions cérébrales et la sévérité des symptômes cognitifs, le concept de résilience cognitive (RC) a émergé. Ce processus dynamique a été proposé pour rendre compte à la fois des disparités de réponse à la MA et de l’échec thérapeutique. Bien que certaines études précliniques et cliniques aient mis en évidence des mécanismes neurobiologiques sous-jacents à la RC, des recherches supplémentaires sont nécessaires, tant ces mécanismes restent mal compris.

L’objectif des travaux de thèse de Lucas Gephine était d’explorer les mécanismes cérébraux potentiellement impliqués dans la RC. Le modèle expérimental utilisé combinait un modèle préclinique de vieillissement réussi (rat Lou/C/Jall : LOU) et un modèle classique (rat Wistar : WIS), avec deux modèles sporadiques de la MA : l’injection intrahippocampique de vecteurs viraux AAV-APP/PS1, et l’injection intracérébroventriculaire de streptozotocine (STZ).

Le modèle AAV-APP/PS1 n’a pas permis d’identifier une RC chez les rats de la souche LOU, en raison de l’absence d’induction de déficits cognitifs et de marqueurs neuropathologiques de la MA chez le rat WIS. En revanche, le modèle STZ a permis de mettre en évidence une RC chez les rats LOU, caractérisée par le maintien de bonnes performances cognitives dans deux tests comportementaux évaluant respectivement la mémoire de travail spatiale et la mémoire de reconnaissance d’objets, malgré des concentrations hippocampiques et corticales similaires en Aβ42.

Une analyse protéomique a révélé une régulation différentielle de plusieurs protéines chez les rats LOU-STZ. Ces protéines étaient impliquées dans des voies associées à la réparation de l’ADN, à la stabilité et à l’intégrité mitochondriale et ribosomale, à la réponse immunitaire, ainsi qu’à la stabilisation de la protéine tau. Ainsi, ces travaux soulignent l’importance de l’étude des mécanismes neurobiologiques sous-jacents à la RC, afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs susceptibles de guider la recherche thérapeutique dans le contexte de la MA.