MALADIE DE PARKINSON, UNE NOUVELLE CIBLE THERAPEUTIQUE POUR PREVENIR LES DYSKINESIES
L’hétéromère D1-mGlu5, une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir les dyskinésies induites par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson
Pour pallier la dégénérescence massive des projections dopaminergiques, les patients parkinsoniens sont classiquement traités à la L-DOPA. Ce traitement restitue l’équilibre entre Glutamate et Dopamine, neurotransmetteurs responsables de la plasticité synaptique des neurones du striatum, et rétablit les fonctions cognitives associées. La L-DOPA permet notamment d’atténuer l'akinésie et la rigidité des patients parkinsoniens. Cependant, la L-DOPA induit aussi des dyskinésies indésirables. Ces effets atypiques de la dopamine seraient dus à des remaniements moléculaires ayant lieu au cours de la maladie de Parkinson qui modifieraient la signalisation dopaminergique.
Notre travail, dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, suggère l’apparition de plateformes de signalisation contenant à la fois les récepteurs de la dopamine et du glutamate. Ces plateformes sont douées de propriétés de signalisation uniques au regard des récepteurs isolés. Les fonctions physiologiques de la dopamine et du glutamate semblent être régies par les récepteurs isolés, alors que la signalisation menant aux dyskinésies reposerait sur l’activation des plateformes intégrant les deux types de récepteurs. Nous proposons donc de casser ces plateformes de signalisation aberrante pendant le traitement de substitution de la dopamine pour ne conserver que les effets désirables du traitement et s’affranchir des dyskinésies.
Ce travail est le fruit d'une étroite collaboration entre les laboratoires de Julie Perroy "physiopathologie de la transmission synaptique", à l'IGF à Montpellier, France et d'Angela Cenci Nilsson "Pathophysiologie des ganglions de la base", à l'université de Lund en Suède.
- Les récepteurs D1 et mGlu5 peuvent interagir physiquement et former des entités hétéromériques D1-mGlu5, jusqu'alors inconnues.
- L'hétéromère D1-mGlu5 favorise la signalisation PLC et la libération intracellulaire de calcium
- Ces hétéromères D1-mGlu5 sont très abondants dans le striatum dénervé en dopamine dans la maladie de Parkinson et sont responsables pendant le traitement à la L-DOPA des réponses moléculaires et motrices inadaptées.
- Empêcher la signalisation des dimères D1-mGlu5 formés pendant l'éthiogie de la maladie de Parkinson permettrait de prévenir les dyskinésies induites par la L-DOPA, tout en préservant les avantages anti-akinétiques de ce traitement.
Publication : J Clin Invest. 2020 Mar 2;130(3):1168-1184. doi: 10.1172/JCI126361 : D1-mGlu5 heteromers mediate noncanonical dopamine signaling in Parkinson’s disease
Sebastianutto# I, Goyet# E, Andreoli L, Font-Ingles J, Moreno-Delgado D, Bouquier N, Jahannault-Talignani C, Moutin E, Di Menna L, Maslava L, Pin JP, Fagni L, Nicoletti F, Ango F, Cenci* MA, and Perroy* J
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D1-mGlu5 heteromer, a novel therapeutic target to prevent L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease
To compensate for the massive degeneration of dopaminergic projections, Parkinson's patients are classically treated with L-DOPA. This treatment restores the balance between Glutamate and Dopamine, neurotransmitters responsible for the synaptic plasticity of striatum neurons, and restores the associated cognitive functions. In particular, L-DOPA reduces akinesia and rigidity in Parkinson's patients. However, L-DOPA also induces undesirable dyskinesias. These atypical effects of dopamine are thought to be due to molecular rearrangements during Parkinson's disease that alter dopaminergic signalling.
Our work, in a mouse model of Parkinson's disease, suggests the appearance of signalling platforms containing both dopamine and glutamate receptors. These platforms have unique signalling properties with respect to isolated receptors. The physiological functions of dopamine and glutamate appear to be regulated by the isolated receptors, whereas the signalling leading to dyskinesias appears to be based on the activation of platforms integrating both types of receptors. We therefore propose to break these aberrant signalling platforms during dopamine replacement therapy to maintain only the desirable effects of the L-DOPA treatment and get rid of dyskinesia.
This work is the result of close collaboration between the laboratories of Angela Cenci Nilsson "Basal Ganglia Pathophysiology", at Lund University in Sweden and Julie Perroy "Physiopathology of synaptic transmission", at the IGF in Montpellier, France.
- D1 and mGlu5 receptors can physically interact and form previously unknown heteromeric D1-mGlu5 entities
- D1-mGlu5 heteromer favors PLC signaling and intracellular calcium release
- D1-mGlu5 receptor clusters are very abundant in the dopamine-denervated striatum and mediate maladaptive molecular and motor responses to Parkinson’s disease treatment
- Disrupting D1-mGlu5 dimers formed during the ethiogy of PD would prevent L-DOPA induced dyskinesia, while preserving L-DOPA anti-akinetic benefits
Publication : J Clin Invest. 2020 Mar 2;130(3):1168-1184. doi: 10.1172/JCI126361 : D1-mGlu5 heteromers mediate noncanonical dopamine signaling in Parkinson’s disease
Sebastianutto# I, Goyet# E, Andreoli L, Font-Ingles J, Moreno-Delgado D, Bouquier N, Jahannault-Talignani C, Moutin E, Di Menna L, Maslava L, Pin JP, Fagni L, Nicoletti F, Ango F, Cenci* MA, and Perroy* J
