NEURORÉCEPTEURS, DYNAMIQUE ET FONCTIONS
Département : Neurosciences
Thème de recherche
L’équipe a une longue expérience dans le domaine de la neuropharmacologie et l’étude des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Ils constituent des cibles majeures pour le développement de médicaments (30% d’entre eux agissent sur ces récepteurs), en particulier pour le traitement de maladies neurologiques et psychiatriques. Notre équipe a réalisé d’importantes découvertes dans le domaine de la pharmacologie et du mécanisme moléculaire d’activation de deux types de récepteurs qui sont la cible de neurotransmetteurs majeurs, le glutamate et le GABA. Ce sont les huit récepteurs du glutamate (mGlu) et le récepteur GABAB, des cibles importantes pour la découverte de médicaments dans le domaine des maladies neurologiques et psychiatriques. Nous avons récemment découvert que les récepteurs mGlu forment des hétérodimères en plus des mGlu homodimériques, ce qui offre de nouvelles possibilités de modulation de la transmission synaptique. Enfin, ces récepteurs appartiennent à la classe C des RCPG qui est composée de 22 récepteurs chez l’homme, activés par des métabolites, le calcium et des molécules au goût sucré ou umami.
Le projet de recherche de l’équipe a pour objectifs spécifiques:
1 - Etudier les mécanismes moléculaires et cellulaires importants pour la fonction des récepteurs mGlu homo- et hétérodimériques, et du récepteur GABAB, ainsi que des complexes qu’ils forment avec d’autres partenaires.
2 - Contrôler l’activité de ces récepteurs avec des ligands originaux tels que des anticorps simples chaînes de lamas (nanobodies) et des ligands contrôlables par la lumière.
Le projet de recherche de l’équipe a pour objectifs spécifiques:
1 - Etudier les mécanismes moléculaires et cellulaires importants pour la fonction des récepteurs mGlu homo- et hétérodimériques, et du récepteur GABAB, ainsi que des complexes qu’ils forment avec d’autres partenaires.
2 - Contrôler l’activité de ces récepteurs avec des ligands originaux tels que des anticorps simples chaînes de lamas (nanobodies) et des ligands contrôlables par la lumière.
3 - Développer les nanobodies ciblant ces récepteurs comme drogues pour le traitement de maladies du cerveau, en particulier la schizophrénie.
Dynamique structurale des récepteurs mGlu homo- et hétérodimériques et du récepteur GABAB.
Développement d’anticorps simples chaînes, ou nanobodies, comme modulateurs allostériques de ces récepteurs, et applications dans des modèles murins de maladies du cerveau. Développement de ligands contrôlables par la lumière.
Équipe
Chef d'équipe
Chercheurs
Techniciens et ingénieurs
Chercheurs CDD et doctorants
Techniciens et ingénieurs CDD
Publications majeures
- Liu H, Yi P, Zhao W, Wu Y, Acher F, Pin J-P, Liu J, Rondard P (2020). Illuminating the allosteric modulation of the calcium sensing receptor. Proc Natl Acad Sci USA 117 (35) 21711-21722.
- Xue L, Sun Q, Zhao H, Rovira X, Gai S, He Q, Pin J-P, Liu J and Rondard P (2019). Rearrangement of the transmembrane domain interfaces associated with the activation of a GPCR hetero-oligomer. Nat Commun 10, 2765.
- Hajj M, De Vita T, Vol C, Renassia C, Bologna JC, Brabet I, Cazade M, Pastore M, Blahos J, Labesse G, Pin JP and Prézeau L (2019) Non classical ligand-independent regulation of Go protein by an orphan class C G protein-coupled receptor. Mol Pharmacol 96(2):233-246.
- Scholler P, Nevoltris D, De Blundel D, Bossi S, Moreno D., Rovira X, Møller TC, El-Moustaine D, Mathieu M, Blanc E, McLean H, Dupuis E, Mathis G, Trinquet E, Daniel H, Valjent E, Baty D, Chames P, Rondard P* and Pin J-P (2017) Allosteric nanobodies uncover a role of hippocampal mGlu2 receptor homodimers in contextual fear consolidation. Nat Commun 8 (1):1967. * Co-corresponding author.
- Scholler P, Moreno D, Lecat-Guillet N, Doumazane E, Monnier C, Charrier-Savournin F, Fabre L, Chouvet C, Soldevila S, Lamarque L, Donsimoni G, Roux T, Zwier JM, Trinquet E, Rondard P* and Pin J-P (2017) HTS-compatible FRET-based conformational sensors clarify membrane receptor activation. Nat Chem Biol 13, 372-380. * Co-corresponding author.