Thème de recherche

Nous utilisons l’épithélium intestinal pour étudier la dynamique cellulaire dans un épithélium à renouvellement rapide, et ses altérations dans le cancer et les maladies inflammatoires. Notre but est de comprendre les réseaux génétiques et les voies de signalisation impliqués dans le maintien des cellules souches de l’épithélium intestinal et dans leur différenciation, ainsi que les fonctions des cellules épithéliales différenciées dans la régulation de l’interface entre l’hôte et son environnement. Nos approches expérimentales combinent la génétique de la souris, la biologie cellulaire et moléculaire et les analyses pan-génomiques.

Fonction du facteur de transcription Sox9 : Les cellules de Paneth représentent un des types de cellules différenciées de l’épithélium intestinal. Elles sécrètent des peptides antimicrobiens régulant la flore intestinale, et contribuent à la niche des cellules souches de cet épithélium. Nous étudions la fonction de Sox9, exprimé dans les cellules souches et les cellules de Paneth (Blache et al., J. Cell Biol. 2004), ainsi que dans les cellules tuft (Gerbe et al., J. Cell Biol. 2011). La délétion constitutive de Sox9 dans l’épithélium intestinal résulte en l’absence des cellules de Paneth (Bastide et al., J. Cell Biol. 2007). Notre objectif actuel est de comprendre la fonction de Sox9 dans les cellules de Paneth et dans les cellules souches de l’épithélium intestinal.

Cellules souches et cancer : Bien que l’identité précise des cellules souches de l’épithélium intestinal soit encore controversée, les cellules exprimant Lgr5, situées dans le fond des cryptes intestinales, possèdent toutes les caractéristiques attendues de cellules souches. Nous avons analysé le mode de ségrégation chromosomique de ces cellules pour conclure qu’elles ségrégent leurs chromosomes de façon aléatoire (Escobar et al, Nature Communications 2011). Nous étudions aussi le rôle des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la récidive tumorale. Ce projet inclue (1) l’identification de nouveaux acteurs impliqués dans la résistance des CSCs à la chimiothérapie, pour proposer des stratégies thérapeutiques alternatives qui diminuent ou éliminent la résistance, (2) le rôle des cellules tumorales circulantes ayant des propriétés de CSCs dans le processus de l’invasion métastatique, et (3) le rôle de régulations post-traductionnelles dans la plasticité cellulaire des CSCs.

D’autres projets sont en cours pour comprendre les bases moléculaires de la tumorigenèse et leurs implications dans la biologie des cellules souches.

Fonctions des cellules tuft : La morphologie unique des cellules tuft a permis leur identification il y a plus de 50 ans. Depuis, elles sont restées peu étudiées, notamment en raison de l’absence de marqueurs appropriés.

Nous avons récemment caractérisé les cellules tuft intestinales chez l’homme et la souris (Gerbe et al., Gastroenterology 2009, vol. 137: 2179). Ces cellules expriment le marqueur Dclk1, jusque-là considéré comme un marqueur de cellules souche quiescente putative dans l’épithélium intestinal. Nous avons démontré que ces cellules sont plutôt des cellules tuft post-mitotiques au renouvellement permanent et rapide, et constituent un cinquième lignage cellulaire distinct dans l’épithélium intestinal (Gerbe et al., J. Cell Biol. 2011, vol. 192: 767-780; ; Gerbe et al. CMLS 2012, vol. 69: 2907-2917). En même temps que d’autres équipes, nous avons récemment identifié la première fonction des cellules tuft intestinales, dans l’initiation de la réponse immunitaire de type 2 lors d’infections par des parasites helminthiques (Gerbe et al., Nature 2016; Gerbe et al., Mucosal Immunology, 2016). Dans les projets en cours, nous étudions les fonctions des cellules tuft dans différentes situations physiologiques ou pathologiques.