GLUTAMATE RECEPTOR MGLU2 AND NEUROTROPHINS RECEPTOR TRKB INTERACT IN THE BRAIN
UN NOUVEAU MÉCANISME D’ACTION POUR LES ANTIPSYCHOTIQUES DE DEMAIN
Trois équipes de l’IGF (équipe "Neuroprotéomique et signalisation des pathologies cérébrales" animée par Philippe Marin, équipe "Neurorécepteurs, dynamique et fonctions" animée par Philippe Rondard, équipe "Codage moléculaire et neuronal des comportements" animée par Emmanuel Valjent) ainsi qu'une équipe de l’Université Huazhong à Wuhan (Chine) ont caractérisé dans le cerveau de souris les partenaires protéiques du récepteur mGlu2 du glutamate qui constitue la cible de nouveaux antipsychotiques actuellement en test clinique. Grâce à une approche protéomique innovante basée sur un anticorps monocaténaire de Lama et une analyse par spectrométrie de masse à haute résolution, les auteurs ont découvert une interaction du récepteur mGlu2 avec le récepteur TrkB des neurotrophines. Ils ont ensuite démontré dans un modèle préclinique de schizophrénie que cette interaction joue un rôle clé dans la réponse aux antipsychotiques ciblant le récepteur mGlu2 en particulier vis-à-vis des perturbations comportementales résistant aux antipsychotiques actuels.
Ce travail vient d’être accepté pour publication dans le journal Science Advances.
L’analyse par spectrométrie de masse à haute résolution des protéines liées au récepteur du glutamate mGlu2 purifiées directement à partir du cortex préfrontal de souris par un nanocorps a mis en évidence une interaction de mGlu2 avec le récepteur de neurotrophines TrkB. Les deux récepteurs dialoguent entre eux en renforçant réciproquement leurs signalisations cellulaires. L’inhibition pharmacologique de TrkB dans un modèle murin montre l’importance de ce récepteur dans l’effet des agonistes du récepteur mGlu2 sur des perturbations comportementales relatives aux symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie. (figure générée à l’aide de Biorender)
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A NEW MECHANISM UNDERLYING THE EFFECT OF NEXT GENERATION ANTIPSYCHOTICS
Three IGF teams (team "Neuroproteomics and signaling of brain disorders" headed by Philippe Marin France, team "Neuroreceptors, dynamics and function" headed by Philippe Rondard, team "Molecular and neural coding of behavior" headed by Emmanuel Valjent) and one team of Huazhong University in Wuhan (China) have characterized in the mouse brain the protein partners of the mGlu2 glutamate receptor, the target of a new generation of antipsychotics under clinical development. Using an innovative approach based on a Llama nanobody to purify mGlu2 receptor-associated proteins followed by their identification by high-resolution mass spectrometry, the authors showed an interaction of mGlu2 receptor with the TrkB neurotrophin receptor. They further demonstrated in a preclinical model of schizophrenia that this interaction is key to the response to the antipsychotics targeting mGlu2 receptor, in particular toward behavioural alterations resisting to currently-available antipsychotics.
This work was accepted for publication in Science Advances.
High resolution mass spectrometry analysis of proteins co-purified from mouse prefrontal cortex with a nanobody against glutamate receptor mGlu2 revealed an interaction with neurotrophins receptor TrkB. Those two receptors crosstalk by reciprocally reinforcing their cellular signaling. Pharmacological inhibition of TrkB in a mouse model revealed the importance of TrkB in the effects of mGlu2 agonists against behavioural perturbations relative to negative and cognitive symptoms of schizophrenia. (figure generated with Biorender)
