NEUROPROTÉOMIQUE ET SIGNALISATION DES PATHOLOGIES CÉRÉBRALES
Département : Neurosciences
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L’équipe développe un projet de neuroprotéomique qui poursuit deux objectifs principaux : i) caractériser les réseaux de signalisation associés à plusieurs récepteurs de la sérotonine et leur rôle dans différentes pathologies neurologiques et psychiatriques (troubles de l’humeur, schizophrénie, maladie d’Alzheimer, douleur neuropathique), ii) identifier des biomarqueurs de maladies neurologiques et déterminer leur impact sur ces maladies. Il s’appuie sur une stratégie pluridisciplinaire basée sur des approches (phospho)protéomiques associées à des études biochimiques, électrophysiologiques et comportementales.
Nos efforts portent en particulier sur trois récepteurs, les récepteurs 5-HT2A, 5-HT4 et 5-HT6.
Le récepteur 5-HT2A est une cible majeure des antipsychotiques et des composés hallucinogènes psychédéliques comme le LSD. Ce récepteur interagit avec une autre cible des antipsychotiques, le récepteur métabotropique du glutamate mGlu2, pour constituer des hétéromères qui jouent un rôle clé dans la réponse thérapeutique aux antipsychotiques. Nous étudions les mécanismes de signalisation des hétéromères 5-HT2A/mGlu2 et leur impact sur la transmission et la plasticité synaptique.
Le récepteur 5-HT4, qui exerce des effets pro-cognitifs et favorise le clivage non-amyloïdogénique de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et prévient ainsi l’accumulation du peptide amyloïde dans les plaques séniles, est une cible potentielle pour ralentir l’évolution de la maladie d’Alzheimer et réduire les symptômes cognitifs associés. Nous caractérisons les mécanismes de signalisation impliqués dans le clivage non-amyloïdogène de l’APP et étudions l’impact du récepteur sur l’évolution de la maladie dans des modèles précliniques. Du fait du rôle du récepteur 5-HT4 dans la maturation du système nerveux entérique par le microbiote intestinal, l’équipe a récemment initié un projet visant à caractériser l’impact du microbiote sur le développement de la maladie d’Alzheimer.
Le récepteur 5-HT6 joue un rôle clé dans le développement neuronal et constitue une cible prometteuse pour traiter les symptômes cognitifs de la maladie d’Alzheimer et la schizophrénie. Nous recherchons de nouvelles voies de signalisation déclenchées par le récepteur impliquées dans la différentiation neuronale, la synaptogenèse et la cognition, cibles potentielles pour le traitement des troubles cognitifs observés dans les démences ou les psychoses. En collaboration avec des équipes de chimistes, nous participons au développement de nouveaux composés ciblant les récepteurs 5-HT4 ou 5-HT6 (ou les deux récepteurs) et à l’étude de leur potentiel thérapeutique.
Nos travaux sur les biomarqueurs sont actuellement focalisés sur la recherche de biomarqueurs pronostiques de sclérose en plaques et l’impact d’un panel de biomarqueurs identifiés dans le liquide céphalorachidien par protéomique quantitative sur la progression de la maladie.
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- Conejero I, Collombier L, Lopez-Castroman J, Mura T, Alonso S, Olié E, Boudousq V, Boulet F, Arquizan C, Boulet C, Wacongne A, Heitz C, Castelli C, Mouchabac S, Courtet P, Abbar M, Thouvenot E. Association between brain metabolism and clinical course of motor functional neurological disorders. Brain. 2022 Sep 14;145(9):3264-3273. doi: 10.1093/brain/awac146. PMID: 35445242.
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Fumagalli A, Heuninck J, Pizzoccaro A, Moutin E, Koenen J, Séveno M, Durroux T, Junier MP, Schlecht-Louf G, Bachelerie F, Schütz D, Stumm R, Smit MJ, Guérineau NC, Chaumont-Dubel S, Marin P. The atypical chemokine receptor 3 interacts with Connexin 43 inhibiting astrocytic gap junctional intercellular communication. Nat Commun. 2020 Sep 25;11(1):4855. doi: 10.1038/s41467-020-18634-y. PMID: 32978390; PMCID: PMC7519114. -
Berthoux C, Hamieh AM, Rogliardo A, Doucet EL, Coudert C, Ango F, Grychowska K, Chaumont-Dubel S, Zajdel P, Maldonado R, Bockaert J, Marin P, Bécamel C. Early 5-HT6 receptor blockade prevents symptom onset in a model of adolescent cannabis abuse. EMBO Mol Med. 2020 May 8;12(5):e10605. doi: 10.15252/emmm.201910605. Epub 2020 Apr 24. Erratum in: EMBO Mol Med. 2022 Sep 7;14(9):e16481. PMID: 32329240; PMCID: PMC7207164. -
Pujol CN, Dupuy V, Séveno M, Runtz L, Bockaert J, Marin P, Chaumont-Dubel S. Dynamic interactions of the 5-HT6 receptor with protein partners control dendritic tree morphogenesis. Sci Signal. 2020 Feb 11;13(618):eaax9520. doi: 10.1126/scisignal.aax9520. PMID: 32047117. - Murat S, Bigot M, Chapron J, König GM, Kostenis E, Battaglia G, Nicoletti F, Bourinet E, Bockaert J, Marin P, Vandermoere F. 5-HT(2A) receptor-dependent phosphorylation of mGlu(2) receptor at Serine 843 promotes mGlu(2) receptor-operated G(i/o) signaling. Mol Psychiatry. 2018 Jun 1.
