PSYCHEDELICS, ANTIDEPRESSANT EFFECTS AND 5-HT_2A RECEPTORS

EFFETS ANTIDÉPRESSEURS DES PSYCHÉDÉLIQUES DANS UN MODÈLE PRÉCLINIQUE DE DÉPRESSION : LE RÉCEPTEUR 5-HT_2A EST-IL LE SEUL ACTEUR ?

Le trouble dépressif majeur est l’une des pathologies psychiatriques les plus invalidantes au monde. Les antidépresseurs classiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine constituent le principal traitement mais présentent de nombreuses limites, comme une résistance observée chez 30% des patients et un bénéfice clinique n’apparaissant qu’après plusieurs semaines de traitement. L’élaboration de nouvelle stratégies thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur afin d’améliorer la prise en charge des patients souffrants de dépression. Les psychédéliques sérotoninergiques, agonistes du récepteur 5-HT_2A (5-HT_2AR) comme la psilocybine suscitent un nouvel espoir pour traiter cette pathologie. Des études cliniques récentes ont montré que les effets antidépresseurs de la psilocybine sont immédiats et prolongés, pouvant durer plusieurs semaines chez l’Homme, même chez les patients résistants aux traitements conventionnels, après une seule prise de traitement. Cependant, l'implication du récepteur 5-HT_2AR et la nécessité des propriétés hallucinogènes de ses agonistes pour induire les effets antidépresseurs, restent controversées.

L’étude menée par le Dr Carine Bécamel (Equipe "Neuroprotéomique et signalisation des pathologies cérébrales" animée par Philippe Marin) s’est intéressée à cette problématique en caractérisant l'effet de deux psychédéliques de familles chimiques différentes, le DOI et la psilocybine, et d'un agoniste 5-HT_2AR sans activité hallucinogène, le lisuride, dans un modèle préclinique de dépression chez la souris. En utilisant différents tests comportementaux permettant d’analyser l’état anxio-dépressif des animaux, l’étude montre que ces 3 molécules ont des effets antidépresseurs immédiats. Par contre, contrairement au DOI et au lisuride, les effets antidépresseurs de la psilocybine, molécule actuellement utilisée dans de nombreux essais cliniques, sont indépendants de l’activation des 5-HT_2AR.

L'ensemble de ces résultats indique que les agonistes 5-HT_2AR peuvent produire des effets antidépresseurs indépendamment de leurs propriétés hallucinogènes, par des mécanismes impliquants ou pas le récepteur 5-HT_2A.

Les agonistes hallucinogènes (psilocybien, DOI) et non hallucinogènes (lisuride) du récepteur 5-HT_2A de la sérotonine (5-HT_2AR) induisent des effets antidépresseurs rapides et durables, de manière dépendante (DOI, lisuride) ou indépendante (psilocybine) de l'activation du 5-HT_2AR, dans un modèle préclinique de dépression.

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ANTIDEPRESSANT-LIKE EFFECTS OF PSYCHEDELICS IN A CHRONIC DESPAIR MOUSE MODEL: IS THE 5-HT_2A RECEPTOR THE UNIQUE PLAYER?

Major depressive disorder (MDD) is one of the most disabling psychiatric disorders in the world. First-line treatments such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) still have many limitations, including a resistance to treatment in 30% of patients and a delayed clinical benefit that is observed only after several weeks of treatment. A recent paradigm shift in the treatment of MDD was the discovery that psychedelic agonists of the serotonin 5-HT_2A receptor (5-HT_2AR), such as psilocybin induce rapid and lasting antidepressant effects even in patients resistant to conventional antidepressants. However, the involvement of the 5-HT_2AR in these antidepressant effects remains controversial. Furthermore, whether the hallucinogenic properties of 5-HT_2AR agonists are mandatory to their antidepressant activity is still an open question.

The study led by Dr Carine Bécamel (Team "Neuroproteomics and signaling of brain disorders" headed by Philippe Marin) addressed these issues by investigating investigating the effect of two psychedelics of different chemical families, DOI and psilocybin, and a non-hallucinogenic 5-HT2AR agonist, lisuride, in a chronic despair mouse model exhibiting a robust depressive-like phenotype. Using different behavioral tests to assess the anxiety-depressive state of the animals, the study showed that these 3 drugs induce immediate and lasting antidepressant effects. However, unlike DOI and lisuride, the antidepressant effects of psilocybin, a drug currently used in numerous clinical trials, are independent of 5-HT_2AR activation.

Collectively, these findings indicate that 5-HT_2AR agonists can produce antidepressant-like effects independently of hallucinogenic properties through mechanisms involving or not involving the receptor.

Hallucinogenic (psilocybin, DOI) and non-hallucinogenic (lisuride) agonists of the serotonin 5-HT_2A receptor (5-HT_2AR) induce rapid and lasting antidepressant effects, either dependent (DOI, lisuride) or independent (psilocybin) of 5-HT_2AR activation, in a preclinical model of depression.

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