KLEPSYDRA, UN SABLIER SYSTÉMIQUE COUPLÉ À L'HORLOGE CIRCADIENNE CENTRALE

L'étude des rythmes circadiens illustre remarquablement comment nos gènes contrôlent nos comportements. Les travaux des dernières décennies, récompensés par le prix Nobel 2017, ont permis d'identifier un petit groupe de gènes contrôlant notre cycle activité/repos, en harmonie avec l'alternance des jours et des nuits. Ces "gènes horloges" sont à l'origine du rythme de décharge neuronale des noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus qui synchronisent l'ensemble des oscillateurs circadiens de l'organisme. La rythmicité électrophysiologique des NSC est fortement réduite au cours du vieillissement ou lors de maladies neurodégénérative, et constitue ainsi un "maillon faible" du système circadien.

Dans le cadre d'une étude sur les rythmes circadiens de la souris lactante, menée dans l'équipe de Patrice Mollard, Xavier Bonnefont et collaborateurs (groupes de Matteo Mangoni à l'IGF et de Kazuhiro Yagita à l'Université de Kyoto) ont observé un découplage entre l'expression circadienne des gènes horloges dans les NSC, et la perte de rythmicité de l'activité électrophysiologique ainsi que de l'expression de gènes cibles du facteur de transcription HSF1 liée aux rythmes systémiques.
Ces données inattendues ont servi de base à la construction d'un modèle mathématique dans lequel les variations systémiques, telles que les rythmes hormonaux ou les oscillations journalières de la température corporelle, modulent le lien entre l'horloge et les rythmes physiologiques dans les NSC, via un mécanisme de type sablier appelé Klepsydra. Cette nouvelle organisation du système circadien, validée par les observations expérimentales, ouvre des perspectives peu explorées pour la gestion thérapeutique du jetlag ou des troubles circadiens en conditions pathologiques.

Lien publication
Abitbol K, Debiesse S, Molino F, Mesirca P, Bidaud I, Minami Y, Mangoni ME, Yagita K, Mollard P, Bonnefont X. Clock-dependent and system-driven oscillators interact in the suprachiasmatic nuclei to pace mammalian circadian rhythms. PLoS One. 2017;12(10):e0187001. doi: 10.1371/journal.pone.0187001.

KLEPSYDRA, A SYSTEMIC HOURGLASS COUPLED TO THE CENTRAL CIRCADIAN CLOCK

Research on circadian rhythms has provided tremendous insights into how our genes drive our behaviors. As acknowledged recently by the Nobel committee, genetic studies over the last decades led to the discovery of a small set of genes controlling our rest/activity cycle, in tune with the alternation of days and nights. These so-called clock genes are responsible for rhythmic neuronal firing in the suprachiasmatic nuclei (SCN) of the hypothalamus, which then synchronize multiple cellular oscillators throughout the body. Importantly, electrophysiological rhythmicity constitutes a "weak link" in the circadian system that is severely reduced during aging and neurodegenerative diseases, despite stable SCN molecular clockwork.

In a multidisciplinary study conducted on lactating mice in Patrice Mollard's team, Xavier Bonnefont and collaborators (groups of Matteo Mangoni at IGF, and Kazuhiro Yagita at Kyoto Prefectoral University) found that dampened electrical oscillations and loss of system-driven rhythmicity involving the heat shock factor 1(HSF1) are uncoupled from circadian clock gene expression in the SCN during lactation. These unexpected data provided ground for a mathematical model predicting that systemic cues such as daily variations in body temperature or hormonal concentration modulate the link between the SCN clock and output rhythms, through an hourglass mechanism called Klepsydra.
This new "bottom-up" organization of circadian timekeeping, validated by experimental observations, opens a novel path for the therapeutic management of circadian disorders during jetlag and pathological conditions.

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Abitbol K, Debiesse S, Molino F, Mesirca P, Bidaud I, Minami Y, Mangoni ME, Yagita K, Mollard P, Bonnefont X. Clock-dependent and system-driven oscillators interact in the suprachiasmatic nuclei to pace mammalian circadian rhythms. PLoS One. 2017;12(10):e0187001. doi: 10.1371/journal.pone.0187001.