THESE SARAH LALISSE

ANALYSE DE LA SIGNALISATION PURINERGIQUE DANS LES PATHOLOGIES DU SYSTÈME NERVEUX: RÔLES DE RÉCEPTEURS P2X NEURONAUX

Les récepteurs purinergiques P2X sont des canaux ioniques activés par l’ATP. Ils sont exprimés très largement dans l’organisme, et possèdent de nombreux rôles physiologiques et pathologiques. Les récepteurs P2X4 en particulier ont été impliqués dans les processus de douleur chronique. Suite à une lésion nerveuse, l’expression des récepteurs P2X4 est induite de novo dans la microglie spinale activée, où ils sont responsables de l’hypersensibilité mécanique caractéristique des douleurs neuropathiques.

Notre étude montre que les récepteurs P2X4 neuronaux sont également des acteurs centraux dans plusieurs processus pathologiques, et notamment dans la douleur inflammatoire périphérique chronique. Les récepteurs P2X4 sont exprimés par les neurones sensoriels des ganglions rachidiens et semblent impliqués dans la libération du BDNF dans la corne dorsale de la moëlle épinière. Cette libération conduit à l’activation des voies de signalisation de la voie BDNF/TrkB, et en particulier à la diminution de l’expression de KCC2. Ce processus est en partie responsable de l’allodynie tactile et de l’hyperalgésie mécanique observée en cas de douleur inflammatoire chronique.

Notre étude a également permis d’étendre cette hypothèse à un modèle d’excitotoxicité in vitro dans l’hippocampe, mimant une activité épileptiforme. Nos résultats indiquent que les récepteurs P2X4 neuronaux pourraient être des acteurs importants de la libération de BDNF dans l’hippocampe lors d’un évènement excitotoxique.

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Purinergic receptors P2X are ATP-gated ion channels widely expressed in the organism and involved in many physiological and pathological issues. Particularly, P2X4 receptors have been involved in chronic pain. Following nerve injury, their expression is induced de novo in activated spinal cord where they are responsible for the BDNF release leading to tactile allodynia, a characteristic of neuropathic pain.

Our study shows that neuronal P2X4 receptors are crucial actors of other pathological processes, including inflammatory pain. We show that P2X4R are expressed in sensory neurons in dorsal root ganglions and seem involved in BDNF release in the spinal cord. This release leads to activation of BDNF/TrkB signalization pathways, and particularly to the downregulation of KCC2. This process underlies the spinal hyperexcitability in chronic inflammatory pain states.

These results have been extended to an excitotoxicity model in the hippocampus reproducing a part of the lesions caused by an epileptic activity. Our preliminary results suggest that neuronal P2X4 receptors are likely major actors in the BDNF release in the hippocampus following an excitotoxicitic insult.
Les résumés vulgarisés pour le grand public:

Les récepteurs P2X sont des canaux ioniques présents à la surface des cellules permettant de déclencher des cascades de signalisation dans l’organisme. Le récepteur P2X4 est notamment présent dans le système nerveux central (SNC) et a été impliqué dans la douleur chronique. Le rôle de P2X4 dans les cellules immunitaires du SNC (la microglie) a été démontré dans la douleur neuropathique induite par une lésion nerveuse. Mon étude a permis de démontrer que son expression dans les neurones sensoriels est également cruciale dans la génèse de douleurs inflammatoires chroniques, par un mécanisme proche de celui décrit pour la douleur neuropathique.

Dans une deuxième étude, le rôle du récepteur P2X4 neuronal dans un modèle mimant une crise d’épilepsie a été étudié. Nos résultats suggèrent que dans l’hippocampe, partie du cerveau impliquée dans la mémoire et touchée en cas d’épilepsie, P2X4 contribue à la mort neuronale par un mécanisme proche de celui décrit dans les manifestations douloureuses.

P2X receptors are ion channels, activated by ATP, expressed at the cell surface. Our study focused on P2X4, a receptor expressed in the central nervous system (CNS) that is involved in chronic pain. The role of P2X4 expressed by the immune cells of the CNS (called microglia) has been demonstrated in a pain model caused by nerve injury and the mechanism involved has been elucidated. My study shows that P2X4 expression in sensory neurons is also crucial in chronic inflammatory pain, a different type of pain, and both mechanisms are quite similar. In the second part of my study, we investigated the role of neuronal P2X4 in a model mimicking an epileptic event. Our results strongly suggest that in the hippocampus, a part of the brain involved in the memory and damaged in an epileptic state, P2X4 contributes to neuronal cell death through the same signaling pathways described in chronic pain.