DE NOUVEAUX RÉCEPTEURS DU GLUTAMATE DANS LE CERVEAU
Le glutamate est le transmetteur de la plupart des synapses excitatrices et agit sur des récepteurs-canaux en quelques milli-secondes. Le glutamate agit aussi sur des récepteurs à action plus lente qui régulent de nombreuses synapses, et représentent des cibles pour de nouveaux médicaments. On connaît huit récepteurs de ce type, constitués de 2 entités identiques. Notre groupe vient de montrer qu'il existe aussi des récepteurs constitués de deux entités différentes, révélant l'existence de 16 nouveaux récepteurs aux propriétés spécifiques. Ces résultats sont présentés dans la revue Nature Chemical Biology.
Le glutamate est connu pour son action gustative à l'origine de la saveur "umami". Cet acide aminé est aussi le principal neurotransmetteur dans notre cerveau utilisé par plus de trois quarts des synapses. Le glutamate active des canaux ioniques responsables de la transmission excitatrice rapide. Par exemple, il permet l’analyse extrêmement rapide d’une information visuelle, qui mènera à un mouvement essentiel en deux dixièmes de seconde. Ces propriétés excitatrices peuvent, en cas d'excès, conduire à des crises épileptiques, voire à une toxicité des neurones. Heureusement, des processus permettent de limiter un excès d'activité des synapses excitatrices. Un des plus important est l’action du glutamate sur des récepteurs régulateurs, appelés récepteurs métabotropiques ou mGlu, qui transmettent leur signalisation dans la cellule via des voies métaboliques. Ces récepteurs mGlu mesurent le glutamate ambiant et régulent l'activité de nombreuses synapses. Ces récepteurs ont été découverts il y a presque 40 ans à l’IGF, et les années 90 ont révélé huit gènes codant pour ces récepteurs. Ces récepteurs sont composés de deux sous-unités qui bougent l'une par rapport à l'autre quand le glutamate s'y fixe, conduisant à la transmission de l'information à l'intérieur de la cellule. Depuis cette découverte, ils étaient considérés comme étant constitués de deux sous-unités identiques.
Mais en 2011, notre groupe a démontré que des récepteurs mGlu pouvaient être composés de deux sous unités différentes, avec des compositions spécifiques, et des propriétés fonctionnelles particulières. Ces données suggéraient l'existence de 16 récepteurs mGlu supplémentaires hétérodimériques, dont l’une des structures a été résolue. Enfin, des évidences fonctionnelles de leur existence au niveau de certaines synapses ont pu être apportées. Mais il restait à démontrer leur existence dans le cerveau.
En collaboration avec l’équipe chinoise de Prof. Jianfeng Liu (Huazhong University, Wuhan, Chine), notre groupe vient de démontrer la présence de l’hétérodimère mGlu2-4 dans les différentes régions du cerveau chez la souris. Ils ont développé une approche basée sur la mesure d’un signal lumineux lié à la proximité entre deux anticorps innovants appelés nanocorps, l’un dirigé contre mGlu2 et l’autre contre mGlu4. Développés chez le lama, ces nanocorps sont 10 fois plus petits qu'un anticorps classique. Cette approche a permis de quantifier les sous-unités mGlu2 et mGlu4 sous la forme d’homodimères et d’hétérodimères dans le cerveau. Ces résultats montrent qu'il y a plus de récepteurs hétérodimériques mGlu2-4 que de récepteurs mGlu4-4 dans le cerveau, excepté dans le cervelet.
Ces données démontrent sans équivoque l'existence de récepteurs mGlu constitués de deux sous-unités différentes, ce qui renforce l'idée qu'il y a plus de sous-types de récepteurs mGlu que l'on pensait. Cela ouvre donc la possibilité de cibler plus spécifiquement certaines synapses et d'avoir des actions thérapeutiques plus précises. Ces récepteurs mGlu hétérodimériques représentent donc de nouvelles cibles potentielles. Ils ouvrent de nouvelles pistes de recherche pour les maladies neurologiques et psychiatriques dans lesquelles les récepteurs mGlu jouent un rôle important. La voie est ouverte pour la recherche de nouvelles molécules pouvant agir spécifiquement sur ces nouveaux récepteurs mGlu.
De nouveaux récepteurs métabotropiques du glutamate formés de deux entités différentes (hétérodimères), mGlu2 et mGlu4, viennent d’être découverts dans le cerveau chez la souris.
Cette découverte laisse supposer que d’autres récepteurs mGlu hétérodimères existent dans le cerveau en plus des 8 récepteurs mGlu homodimères (1 à 8) déjà connus (a). Les hétérodimères mGlu2-4 ont été détectés par la mesure d’un signal lumineux lié à la proximité entre deux anticorps innovants appelés nanocorps, l’un dirigé contre mGlu2 et l’autre contre mGlu4 (b). L’étude montre qu’il y a plus de récepteurs hétérodimériques mGlu2-4 que de récepteurs mGlu4-4 dans le cerveau, excepté dans le cervelet (c)
New metabotropic glutamate receptors consisting of two different entities (heterodimers), mGlu2 and mGlu4, have been discovered in the mouse brain.
This discovery suggests that other heterodimeric mGlu receptors exist in the brain in addition to the 8 homodimeric (1-8) mGlu receptors already known (a). The mGlu2-4 heterodimers were detected by measuring a light signal related to the proximity between two innovative antibodies called nanobodies, one directed against mGlu2 and the other against mGlu4 (b). The study shows that there are more heterodimeric mGlu2-4 receptors than mGlu4-4 receptors in the brain, except in the cerebellum (c).
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NEW GLUTAMATE RECEPTORS IN THE BRAIN
Glutamate is the most abundant transmitter at the excitatory synapses and acts on receptor-channels within milliseconds. Glutamate also acts on slower-acting receptors that regulate many synapses, and represent targets for new drugs. Eight of such receptors are already known, consisting of two identical entities. Our group just report that there are also glutamate receptors made of two different entities, revealing the existence of 16 new receptors with specific properties. These results are presented in the journal Nature Chemical Biology.
Glutamate is known for its gustatory action at the origin of the "umami" flavor. This amino acid is also the main neurotransmitter in our brain used by more than three quarters of the synapses. Glutamate activates ion channels responsible for rapid excitatory transmission. For example, it allows the extremely rapid analysis of visual information, which will lead to an essential movement in two tenths of a second. These excitatory properties can, in case of excess, lead to epileptic seizures or even neuron toxicity. Fortunately, there are processes that can be used to limit excess activity of the excitatory synapses. One of the most important is the action of glutamate on regulatory receptors, called metabotropic or mGlu receptors, which transmit their signaling into the cell via metabolic pathways. These mGlu receptors measure ambient glutamate and regulate the activity of many synapses. These receptors were discovered almost 40 years ago at the IGF, and the 1990s revealed eight genes encoding these receptors. These receptors are composed of two subunits that move relative to each other when glutamate binds to them, leading to the transmission of information within the cell. Since this discovery, they were considered to be made up of two identical subunits.
But in 2011, our group demonstrated that mGlu receptors could be composed of two different subunits, with specific compositions, and particular functional properties. These data suggested the existence of 16 additional heterodimeric mGlu receptors, one of whose structures was resolved. Finally, functional evidence of their existence at certain synapses was provided. But their existence in the brain remained to be demonstrated.
In collaboration with the chinese team of Prof. J. Liu (Huazhong University, Wuhan, China), our group has demonstrated the presence of the mGlu2-4 heterodimer in different brain regions in mice. They have developed an approach based on the measurement of a light signal linked to the proximity between two innovative antibodies called nanobodies, one directed against mGlu2 and the other against mGlu4. Developed from llamas, these nanobodies are 10 times smaller than a conventional antibody. This approach allowed the quantification of mGlu2 and mGlu4 subunits as homodimers and heterodimers in the brain. These results show that there are more heterodimeric mGlu2-4 receptors than mGlu4-4 receptors in the brain, except in the cerebellum.
These data unequivocally demonstrate the existence of mGlu receptors consisting of two different subunits, reinforcing the idea that there are more mGlu receptor subtypes than previously expected. This opens up the possibility of more specific targeting of certain synapses and more precise therapeutic actions. These heterodimeric mGlu receptors therefore represent new potential targets. They open new avenues of research for neurological and psychiatric diseases in which mGlu receptors play an important role. The way is open for the search for new molecules that can act specifically on these new mGlu receptors.
Further information
Nanobody-based sensors reveal a high proportion of mGlu heterodimers in the brain.
Meng J, Xu C, Lafon P-A, Roux S, Mathieu M, Zhou R, Scholler P, Blanc E, Becker JAJ, Le Merrer J, Gonzalez-Maeso J, Chames P, Liu J, Pin J-P, Rondard P
Nat Chem Biol, June 9, DOI 10.1038/s41589-022-01050-2
