CHIMIOTHÉRAPIE : ÉLUCIDER LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES RESPONSABLES DES ÉCHAPPEMENTS

La Journée mondiale de lutte contre le cancer, le 4 février, est consacrée à la prévention, la détection, la lutte contre la stigmatisation et le traitement du cancer. Dans ce cadre, l’Inserm met l'accent sur les récentes études publiées concernant le traitement et les causes de la maladie. Un focus est fait sur une nouvelle étude publiée dans Nature Communications par une équipe du CRCL (centre de recherche contre le cancer de Lyon) en étroite collaboration avec l’équipe « Signalisation, Plasticité et Cancer » de l’IGF et le Laboratoire d'Informatique, de Robotique et de Microélectronique de Montpellier (LIRMM).

Le 5-fluorouracil (5-FU) est une des molécules les plus utilisées dans le traitement des cancers par chimiothérapie. Son efficacité, particulièrement quand elle est associée à d’autres médicaments, est démontrée depuis de nombreuses années. Toutefois, le traitement de nombreux patients avec ces chimiothérapies est rendu difficile car certains cancers, comme les cancers colorectaux, peuvent échapper à ces traitements.

Les 3 équipes ont souhaité mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de cet échappement afin de les contrecarrer.

C’est ainsi qu’ils ont fait une découverte inattendue sur le 5-FU. En effet, les résultats de cette étude montrent que le 5-FU, en plus s’incorporer à l’ADN, s’intègre à l’ARN et notamment dans celui des ribosomes. Plus particulièrement cette étude démontre que ces ribosomes modifiés par le 5-FU, baptisés F-ribosomes, ont une activité de traduction des protéines altérée. Ainsi ces F-Ribosomes induiraient l’expression de certaines protéines de survie et permettraient aux cellules cancéreuses d’échapper au traitement. L’équipe de l’IGF a permis de donner une touche translationnelle à cette étude en les validant sur des modèles précliniques pertinents pour le cancer colorectal ainsi que sur des échantillons de tumeurs de patients.

La mise en évidence pour la première fois de ce type de mécanisme de résistance au traitement par chimiothérapie est importante car elle ouvre des perspectives thérapeutiques innovantes afin d’améliorer la prise en charge des patients avec un cancer du côlon.

L'incorporation du 5-FU dans l'ARN ribosomique induit une modification traductionnelle qui pourrait entraîner une résistance aux chimiothérapies
 5-FU incorporation into ribosomal RNA induces a translational modification which could lead to resistance to chemotherapies

Therizols, G., Bash-Imam, Z., Panthu, B. et al. Alteration of ribosome function upon 5-fluorouracil treatment favors cancer cell drug-tolerance. Nat Commun 13, 173 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27847-8

Référence article : C'est dans l'air – Salle de Presse Inserm
4 février 2022 : Journée mondiale contre le cancer

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The 5-fluorouracil (5-FU) is one of the most frequently chemotherapy given to patients with cancer. Its efficiency, mainly when associated with other molecules, has now been demonstrated but it is also often impacted since some cancers, including colorectal cancer (CRC), can escape and lead to the so called tumor recurrence.

In a recent paper, published in Nature Communications, a team from CRCL (center of cancer research of Lyon) in collaboration with the team “Signaling, Plasticity and Cancer” from IGF and the Laboratory of Computer Science, Robotics and Microelectronics of Montpellier (LIRMM) has deciphered new mechanisms involved in tumor escape in order to further prevent them.

They have thus discovered an unexpected result. Indeed, this study shows for the first time that 5-FU, in addition to incorporate in DNA, can be integrated in ribosomal RNA. More particularly, authors have demonstrated that ribosomes modified by 5-FU incorporation, named F-Ribosomes, have an altered translational activity including an increased expression of proteins involved in cell survival which could provide a way to tumors to escape chemotherapy. The IGF team has brought a translational flavor to the project by validating results on preclinical models relevant for human CRC as well as on CRC patient tumors.

Deciphering such mechanisms involved in drug resistance is of importance to open the path to the discovery of innovating therapies to improve CRC patient standard of care.