THC ET SÉROTONINE : DES LIAISONS DANGEREUSES
Une nouvelle stratégie pour prévenir l’apparition des troubles de la mémoire causés par l’abus de cannabis durant l’adolescence?
Le cannabis est la drogue illicite la plus couramment consommée et les 30 dernières années ont été marquées par une augmentation de sa consommation à un âge de plus en plus jeune dans les sociétés développées. Des études épidémiologiques suggèrent que l'abus de cannabis pendant l'adolescence confère un risque accru de développer à l’âge adulte des symptômes psychotiques et des déficits cognitifs similaires à ceux observés dans la schizophrénie, suggérant des mécanismes pathologiques communs qui restent mal caractérisés.
En utilisant un modèle de consommation chronique de ∆9-tetrahydrocannabinol (THC) pendant l’adolescence, l’équipe de Philippe Marin a montré avec ses collaborateurs que le blocage précoce de la voie de signalisation 5-HT6-mTOR constituait une stratégie innovante pour prévenir l’apparition à l’âge adulte des altérations synaptiques et des déficits cognitifs induites par le THC.
Dans cette étude, Berthoux et al. ont ainsi démontré que l'administration chronique de THC pendant l'adolescence à des souris induit une activation persistante de la voie de signalisation mTOR au niveau du cortex préfrontal (PFC), un déséquilibre de la balance excitation/inhibition, des modifications des propriétés intrinsèques des neurones pyramidaux de la couche V, une diminution de la plasticité synaptique (dépression à long terme) ainsi que des déficits cognitifs à l'âge adulte. En revanche, ces déficits sont absents si le THC est administré à des souris à l’âge adulte, démontrant la vulnérabilité du cerveau adolescent.
Ces altérations, également absentes chez les souris n’exprimant pas le récepteur 5-HT6, sont prévenues par l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT6 ou de la rapamycine (inhibiteur de mTOR), pendant l'adolescence. Cependant, elles sont toujours présentes si ces molécules sont administrées au stade adultes. Ces résultats démontrent l’importance de la voie de signalisation mTOR, sous le contrôle des récepteurs 5-HT6, dans l’altération du réseau préfronto-cortical provoquée par la consommation de THC à une période critique de maturation du cortex préfrontal et le potentiel des antagonistes des récepteurs 5-HT6 comme outil thérapeutique précoce pour prévenir l'apparition de symptômes cognitifs.
Lien Publication : Early 5-HT6 receptor blockade prevents symptom onset in a model of adolescent cannabis abuse.
Berthoux C, Hamieh AM, Rogliardo A, Doucet EL, Coudert C, Ango F, Grychowska K, Chaumont-Dubel S, Zajdel P, Maldonado R, Bockaert J, Marin P, Bécamel C.
EMBO Mol Med. 2020 Apr 24:e10605. doi: 10.15252/emmm.201910605.
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A new strategy to prevent cognitive symptoms induced by chronic THC consumption during adolescence?
Cannabis is the most commonly abused illicit drug and the last 30 years have been marked by an increase in cannabis consumption by younger and younger people in developed societies. Epidemiological studies suggest that cannabis abuse during adolescence confers an increased risk for developing later in life psychotic-like symptoms and cognitive deficits reminiscent of those observed in schizophrenia, suggesting common pathological mechanisms that remain poorly characterized. Using a model of chronic consumption of ∆9-tetrahydrocannabinol (THC) during adolescence, Philippe Marin's team showed with its collaborators that early blockade of the 5-HT6-mTOR signaling pathway constitutes an innovative strategy to prevent the onset of THC-induced synaptic alterations and cognitive deficits in adulthood.
In this study, Berthoux et al. showed that chronic administration of ∆9-tetrahydrocannabinol (THC) to mice during adolescence induces a long-lasting activation of mTOR in prefrontal cortex (PFC), alterations of excitatory/inhibitory balance, intrinsic properties of layer V pyramidal neurons, and long-term depression, as well as cognitive deficits in adulthood. These alterations, otherwise absent in 5-HT6-/- mice as well as in mice chronically injected with THC at adulthood, are prevented by administrating a 5-HT6 receptor antagonist or rapamycin, during adolescence. In contrast, they are still present 2 weeks after the same treatments delivered at the adult stage. Collectively, these findings suggest a role of 5-HT6 receptor-operated mTOR signaling in abnormalities of cortical network wiring elicited by THC at a critical period of PFC maturation and highlight the potential of 5-HT6 receptor antagonists as early therapy to prevent cognitive symptom onset in adolescent cannabis abusers.
Lien Publication : Early 5-HT6 receptor blockade prevents symptom onset in a model of adolescent cannabis abuse.
Berthoux C, Hamieh AM, Rogliardo A, Doucet EL, Coudert C, Ango F, Grychowska K, Chaumont-Dubel S, Zajdel P, Maldonado R, Bockaert J, Marin P, Bécamel C.
EMBO Mol Med. 2020 Apr 24:e10605. doi: 10.15252/emmm.201910605.
