UN NOUVEAU MÉCANISME DE RÉGULATION CROISÉE ENTRE DEUX CIBLES MAJEURES DES ANTIPSYCHOTIQUES
Une équipe de l’IGF vient de découvrir un nouveau mécanisme de régulation croisée entre une cible des antipsychotiques atypiques, le récepteur 5-HT2A de la sérotonine, et une cible des antipsychotiques de nouvelle génération, le récepteur mGlu2 du glutamate. La phosphorylation de la Serine 843 du récepteur mGlu2 en réponse à sa stimulation n’est possible que lorsque le récepteur 5-HT2A est co-exprimé dans les mêmes cellules. Cette régulation n’apparait donc que dans les structures du cerveau où les deux récepteurs sont co-exprimés, essentiellement le cortex préfrontal, une région impliquée dans les symptômes positifs de la schizophrénie.
Cette phosphorylation amplifie fortement le couplage du récepteur mGlu2 à la protéine Gi/o , un effecteur qui est dérégulé chez les patients atteints de schizophrénie. De plus, une stimulation du récepteur 5-HT2A est aussi capable à elle seule d’induire la phosphorylation de la Sérine 843 du récepteur mGlu2 pour augmenter l’activité de la protéine Gi/o.
Ceci constitue un des premiers exemples de régulation croisée par phosphorylation entre deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Cette phosphorylation pourrait constituer le maillon manquant entre les altérations de l’expression du récepteur 5-HT2A et les dérégulations de l’activité de la protéine Gi/o observées au niveau du cortex préfrontal chez les patients atteints de schizophrénie (et les modèles murins mimant la pathologie).
Cette étude est issue de la collaboration entre l’équipe «Neuroprotéomique et Signalisation des Maladies Neurologiques et Psychiatriques» du Dr. P Marin (IGF), l’équipe «Dynamique Cellulaire des Canaux Calciques et Nociception» du Dr. E Bourinet (IGF), l’équipe «Pharmacobiologie Moléculaire et Cellulaire» du Pr. E Kostenis (Université de Bonn, Allemagne) et l’équipe «Neuropharmacologie» du Pr. F Nicoletti (Institut Méditerranéen de Neurologie Neuromed, Sapienza Université de Rome, Italie).
Il a été publié le 1er juin 2018 dans le journal Molecular Psychiatry.
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A NEW MECHANISM OF CROSSTALK BETWEEN TWO MAIN TARGETS OF ANTIPSYCHOTICS
An IGF team has just discovered a new mechanism of crosstalk between the serotonin receptor 5-HT2A and the glutamate receptor mGlu2, respectively targets of atypical antipsychotics and new generation antipsychotics. The phosphorylation of mGlu2 receptor at Serine 843 under stimulation occurs only if 5-HT2A receptor is co-expressed in the same cells. This regulation appears only in brain regions where the two receptors are co-expressed, mostly the prefrontal cortex, a brain structure implicated in the positive symptoms of schizophrenia. This phosphorylation event strongly stimulates the mGlu2 receptor coupling to Gi/o protein, an effector that is dysregulated in patients suffering from schizophrenia. Moreover, stimulation of 5-HT2A receptor by itself is also able to promote mGlu2 receptor phosphorylation at Serine 843 to increase Gi/o protein activity. This constitutes one of the first examples of GPCRs cross-activation by phosphorylation. Phosphorylation of mGlu2 receptor at Serine 843 might be the missing link between the alterations in 5-HT2A receptor expression and the dysregulations of Gi/o protein activity observed in the cortex of patients suffering from schizophrenia.
This study was a collaboration between the team “Neuroproteomics and signaling of neurological and psychiatric disorders” of Dr. P Marin (IGF), the team “Calcium Chanel Dynamics and Nociception” of Dr. E Bourinet (IGF), the team “Molecular anc Cellular Pharmacobiology” of Pr. E Kostenis (University of Bonn, Germany) and the team “Neuropharmacology” of Pr. F Nicoletti (Mediterranean Neurological Institute Neuromed, Sapienza University of Rome, Italy).
This work was published on June 1st 2018 in the journal Molecular Psychiatry.
