DU POISON MORTEL À L’ESPOIR MÉDICAL : UNE TOXINE DE VENIN DE MAMBA VERT, LA MAMBAQUARÉTINE, POTENTIELLE THÉRAPIE POUR LA POLYKYSTOSE RÉNALE
Les polykystoses rénales (PKDs) sont des désordres génétiques dans lesquels de multiples kystes se forment et envahissent le rein conduisant à une insuffisance rénale. Les vaptans (antagonistes non-peptidiques de la vasopressine) utilisés récemment pour traiter les PKDs ont des effets secondaires liés à une toxicité hépatique.
Les équipes de l’IGF Montpellier (Christiane Mendre-Equipe Mouillac), du CEA Saclay (Nicolas Gilles) et de l’Université de Regensburg, Allemagne (Ralph Witzgall) ont décrit la caractérisation d’un nouvel antagoniste sélectif du récepteur V2R de la vasopressine, la mambaquarétine 1 (MQ-1), une mini-protéine de 57 résidus isolée à partir du venin de mamba vert qui inhibe totalement et sélectivement les trois voies majeures de signalisation du récepteur V2R.
Grâce à ses propriétés pharmacologiques, MQ-1 induit un pur effet aquarétique sur les souris pcy atteintes de PKD et réduit le développement des kystes sur ce modèle.
Nous avons produit la Mambaquarétine par synthèse peptidique, déterminé sa structure aux rayons X, son mode de liaison et ses propriétés pharmacologiques. Avec une haute sélectivité et sans métabolites toxiques associés à sa nature peptidique, MQ-1 pourrait constituer un traitement préférentiel pour soigner certaines formes de polykystose rénale.
Green Mamba. Structure aux Rayons X de la Mambaquarétine 1 (MQ-1). Tranches de rein de souris pcy atteintes de PKD traitées ou pas avec MQ-1.
Ciolek, Reinfranck, Quinton, Viengchareun, Stura, Vera, Sigismeau, Mouillac, Orcel, Peigneur, Tytgat, Droctové, Beau, Nevoux, Lombes, Mourier, De Pauw, Servent, Mendre*, Witzgall* et Gilles* (*corresponding authors) Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 3;114(27):7154-7159. doi: 10.1073/pnas.1620454114.
FROM LETHAL POISON TO MEDICAL HOPE : A GREEN MAMBA VENOM TOXIN, MAMBAQUARETIN AS A POTENTIAL THERAPY FOR POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE
Polycystic kidney diseases (PKDs) are genetic disorders in which multiple cysts grow in kidneys, leading to end-stage renal failure. Vasopressin antagonists (vaptans) currently usedto treat PKDs have side effects due to liver toxicity.
Teams of IGF (Christiane Mendre Team Mouillac), CEA Saclay (Nicolas Gilles) and Regensburg University (Ralph Witzgall) characterized a new selective V2R vasopressin antagonist, the Mambaquaretin-1 (MQ-1), a 57 residue polypeptide isolated from green mamba venom that selectively and fully inhibits three major signaling pathways of the vasopressin type-2 receptor. Thanks to its pharmacological properties, Mambaquaretin-1 induces a purely aquaretic effect on a mice model with PKD (pcy mice) and reduces cyst development in this model.
We produced Mambaquaretin-1 by peptide synthesis, determined its X-ray structure, its binding mode and functional properties. With high selectivity and without
toxic metabolic by-products associated with its peptidic nature,Mambaquaretin-1 could become the preferential treatment for these disorders.
Green Mamba. Mambaquaretin 1 (MQ-1) X-Ray structure. Pcy mice kidney slices treated or not with MQ-1.
Ciolek, Reinfranck, Quinton, Viengchareun, Stura, Vera, Sigismeau, Mouillac, Orcel, Peigneur, Tytgat, Droctové, Beau, Nevoux, Lombes, Mourier, De Pauw, Servent, Mendre*, Witzgall* et Gilles* (*corresponding authors) Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 3;114(27):7154-7159. doi: 10.1073/pnas.1620454114.
