NEUROFIBROMATOSE : COMMENT LA PROTÉINE NF1 IMPACTE LES PROCESSUS DE MÉMORISATION
Des chercheurs du Centre de biophysique moléculaire d’Orléans (CNRS) en collaboration avec l'équipe de Philippe Marin de l’Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/INSERM/Université de Montpellier) ont montré dans une étude publiée dans PNAS que le récepteur 5-HT6 de la sérotonine pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des déficits cognitifs observés chez des patients atteints de la neurofibromatose.
NEUROFIBROMATOSE : LA PROTÉINE NF1 À LA RENCONTRE D’UNE CIBLE THÉRAPEUTIQUE POTENTIELLE POUR TRAITER LES DÉFICITS COGNITIFS ASSOCIÉS À LA MALADIE
La Neurofibromatose de type 1 est une pathologie d’origine génétique touchant une personne sur 3000. Elle se caractérise par des taches pigmentées sur la peau, des tumeurs au niveau de la gaine des nerfs localisés à la surface de la peau (neurofibromes) et, chez une majorité de patients, des déficits cognitifs (troubles d’apprentissage et de mémorisation).
La maladie est causée par des mutations du gène codant pour la neurofibromine (Nf1). Pour comprendre l’implication de la protéine dans ces troubles cognitifs, il est important de caractériser ses partenaires protéiques dans le système nerveux central (SNC).
En collaboration avec le Dr. Séverine Morisset-Lopez l’équipe BCT* du Centre de Biophysique Moléculaire (CBM) d’Orléans, l’équipe Neuroprotéomique et signalisation des maladies neurologiques et psychiatriques a démontré que la protéine Nf1 interagit avec le récepteur 5-HT6, un récepteur de la sérotonine exclusivement exprimé dans le SNC et considéré comme une cible prometteuse pour traiter les déficits cognitifs chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Cette étude, publiée dans PNAS le 25 octobre 2016**$, a permis de caractériser les domaines du récepteur et de Nf1 impliqués dans l’interaction et d’identifier des mutations présentes chez des patients atteints de Neurofibromatose de type 1 affectant l’interaction de Nf1 avec le récepteur 5HT6 dans des neurones de souris et des cellules humaines. De plus, dans un modèle animal de la maladie, la production d’AMPc, messager impliqué dans les processus de mémorisation et d’apprentissage, sous le contrôle du récepteur 5-HT6, est affectée. Ceci pourrait contribuer à l’apparition des troubles de la mémoire observés chez ces animaux. Restaurer une activité normale du récepteur grâce à des composés agissant sur celui-ci pourrait corriger ces troubles.
Ces observations ouvrent de nouvelles perspectives non seulement pour la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu dans la Neurofibromatose de type 1, mais également pour le traitement des troubles cognitifs observés chez les malades.
*BCT : Biologie Cellulaire, Cibles thérapeutiques et Thérapies innovantes dirigée par le Pr C Pichon et le Dr H Bénédetti.
** Deraredj Nadim, Chaumont-Dubel et al. Physical interaction between neurofibromin and serotonin 5-HT6 receptor promotes receptor constitutive activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 113(43):12310-12315, 2016.
Interaction de Nf1 avec le récepteur 5-HT6 de la sérotonine et son altération dans la neurofibromatose de type 1.
L’image en insert montre la co-localisation de NF1 (rouge) et du récepteur 5-HT6 (vert) dans les neurones d’hippocampe de souris.
