5-HT2A RECEPTORS, PRE AND POST RATHER THAN ONLY POST!
En combinant des analyses électrophysiologiques à des approches biochimiques et comportementales, Barre et al., ont caractérisé, pour la première fois, le rôle fonctionnel des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A présynaptiques exprimés au niveau des synapses thalamocorticales. Cette étude a été menée au sein de l’équipe MARIN « Neuroprotéomique et Signalisation des Maladies Neurologiques et Psychiatriques ». Les récepteurs 5-HT2A sont la cible de nombreuses molécules psychoactives comme les antidépresseurs, les anxiolytiques et les antipsychotiques de dernière génération ainsi que des composés hallucinogènes comme le LSD. Ce sont les principaux RCPG responsables de l’effet excitateur de la sérotonine. Cependant, leur localisation pré vs postsynaptique, a toujours été largement débattue.
Dans cette étude, Barre et al., ont montré que l’activation des récepteurs 5-HT2A augmentent les courants évoqués de type NMDA et favorise l’induction de la plasticité dépendante de la coïncidence temporelle des potentiels d’action (t-LTD). Ces effets sont absents chez les souris KO 5-HT2A. Ces dernières présentent également des déficits de mémoire associative (test object-in place). La ré-éxpression des récepteurs 5-HT2A (en utilisant une approche virale) spécifiquement au niveau des noyaux medio-dorsaux du thalamus (site présynaptique), et non pas au niveau du cortex préfrontal (site postsynaptique), permet de restaurer les effets observés sur la transmission NMDA et la plasticité et de rétablir des performances cognitives similaires aux souris sauvages. Cette étude démontre ainsi clairement le rôle fonctionnel des récepteurs 5-HT2A présynaptiques exprimés au niveau des synapses thalamocorticales.
Figure : Major functions of presynaptic 5-HT2A receptors (5-HT2A R) at thalamocortical synapses in the prefrontal cortex. A. Expression of 5-HT2A receptor in MD thalamus nuclei, but not in prefrontal cortex (PFC) rescues DOI-induced potentiation of evoked NMDA currents in 5- HT2A-/- mice, B. Presynaptic 5-HT2A receptors are required for the induction of spike timingdependent long-term depression at thalamocortical synapses; C. Presynaptic 5-HT2A receptors at thalamocortical synapses are essential to associative learning (object-in-place test, WT mice + GFP infected in the MD = full green dot, KO mice + GFP infected in the MD = empty green dot, KO mice + 5-HT2AR infected in the MD = blue dot).
By combining electrophysiological analysis to biochemical, viral and behavioural approaches, the study performed by Barre et al., in the MARIN's team Neuroprotéomique et Signalisation des Maladies Neurologiques et Psychiatriques, characterized for the first time, the functional role of presynaptic 5-HT2A receptors expressed at the thalamocortical synapses.
5HT2A receptors continues to attract particular attention, as it is a target of numerous psychoactive drugs including atypical antipsychotics, antidepressants, anxiolytics and psychedelic hallucinogens such as LSD. It is the main G protein-coupled receptor that mediates the excitatory effects of serotonin. However, pre- vs. postsynaptic localization of 5HT2A receptors has long remained controversial.
In this study, Barre et al., demonstrated that 5-HT2A receptor activation enhances evoked NMDA responses at thalamocortical synapses. This effect was restored in 5-HT2A receptor deficient mice (5-HT2A-/-) by the specific expression (using a viral strategy) of 5-HT2A receptors in mediodorsal thalamic nuclei (MD, presynaptic site), but not in the PFC (postsynaptic site). Likewise, the specific expression of 5-HT2A receptor in MD nuclei of 5-HT2A-/- mice restored the otherwise absent temporal-dependent plasticity at thalamocortical synapses. They found a deficit in associative memory (object-in-place task) in 5-HT2A-/- mice that was entirely rescued by the specific expression of 5-HT2A receptor in MD. Collectively, these observations provide the first unequivocal demonstration of a role of presynaptic 5-HT2A receptors at thalamocortical synapses in the control of thalamofrontal connectivity and associated cognitive functions.
Alexander Barre*, Coralie Berthoux*, Dimitri De Bundel, Emmanuel Valjent, Joël Bockaert, Philippe Marin, Carine Bécamel
Presynaptic serotonin 2A receptors modulate thalamocortical plasticity and associative learning
