LE STRESS N'AGIT PAS AU HASARD !
Un lien moléculaire entre glucocorticoïdes et antidépresseurs dévoilé
Les effets des glucocorticoïdes et neurotrophines dans les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont complexes. Ceux-ci, tantôt positifs, tantôt négatifs, s’expliqueraient par l’existence d’un mécanisme de détection de coïncidence entre ces deux hormones. L’équipe de Freddy Jeanneteau à l’Institut de génomique fonctionnelle, éclaire ce mécanisme au travers de l’identification chez la souris d’un code de phosphorylation permettant de composer une nouvelle gamme de réponses à ces deux hormones. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des dépressions, est publiée dans la revue PNAS.
Les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont de plus en plus fréquentes et malgré tout difficiles à traiter. Deux hypothèses classiques expliquent, en partie, le risque de développer une dépression majeure en impliquant soit une diminution de facteurs neurotrophiques, soit la perte de sensibilité aux corticoïdes, aussi appelée résistance. Une résistance aux corticoïdes est fréquemment observée dans plusieurs maladies psychiatriques liées au stress et pour lesquelles la promotion de l’activité neurotrophique par des thérapies antidépresseur est avérée. Néanmoins, des stratégies thérapeutiques visant spécifiquement l’un ou l’autre de ces deux phénomènes n’ont pas apporté satisfaction. Pis, des effets contradictoires ont même été observés. C’est parce que les effets neurotrophiques et corticoïdes sont interdépendants qu’ils sont complexes à manipuler.
L’équipe du Freddy Jeanneteau à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier, en collaboration avec des chercheurs de l’université de New York, fait le lien entre ces deux hypothèses en identifiant un mécanisme moléculaire de détection de coïncidence entre les voies de signalisation indépendantes de ces deux hormones. Ainsi, ce mécanisme compose une gamme nouvelle de réponses physiologiques, distincte de la somme des deux réponses et nécessaire à l’adaptation au stress des neurones du cortex cérébral. Les chercheurs ont employé des stratégies génétiques pour casser la détection de coïncidence entre ces deux hormones au niveau d’un point de convergence moléculaire initialement identifié par criblage protéomique. Ils mettent en lumière l’importance de la phosphorylation du récepteur aux corticoïdes stimulée par l’activité neurotrophique pour distinguer des effets positifs des effets négatifs des corticoïdes qui ne peuvent se justifier ni par la dose, ni par le temps d’exposition, mais par le contexte neurotrophique au moment de la signalisation corticoïde. Ainsi, le remplacement du récepteur aux corticoïdes endogène du cortex cérébral par un récepteur mutant, incapable de composer ce code de phosphorylation au contact des neurotrophines, récapitule, sur des organismes sains, la neuroplascité négative produite par le stress et empêche, sur des organismes stressés, la neuroplasticité positive en réponse à un traitement antidépresseur
Ce mécanisme d’adaptation de la signalisation aux corticoïdes gèrerait l’adaptation de réseaux de neurones permettant une plasticité tantôt positive comme lors d’apprentissage, tantôt négative en cas de stress chronique. Plus généralement, cette étude propose de nouvelles fonctions pour les facteurs neurotrophiques et les corticoïdes pouvant expliquer le développement de trajectoires pathologiques chroniques et peut-être confronter la résistance aux antidépresseurs.
Les glucocorticoïdes activent un récepteur (GR), facteur de transcription de gènes anti-inflammatoires en l’envoyant dans le noyau cellulaire. Le facteur neurotrophique issu du cerveau, ou Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), active la voie des MAP Kinases. Ceci conduit à la phosphorylation du GR, qui lorsqu’elle est associée à la désactivation de la phosphatase PP5, édite un code de phosphorylation.
Ce code unique, exploité par des protéines associées inconnues (?), permet l’expression de nouveaux gènes régulateurs des synapses (par exemple NR4A1). Alternativement, la signalisation nucléaire par le BDNF produit des réarrangements épigénétiques capables d’amorcer la transcription de nouveaux gènes synaptiques (ARC ou DUSP1).
