WHY HEART RHYTHM DISTURBANCES ARE MORE LIKELY TO HAPPEN EARLY IN THE MORNING

LE RÉCEPTEUR AUX GLUCOCORTICOÏDES RÉGULE LE RYTHME CIRCADIEN DE LA SUSCEPTIBILITÉ AUX ARYTHMIES GRÂCE À LA MODULATION ÉPIGÉNÉTIQUE DE L’EXPRESSION DES CANAUX IONIQUES

Les études cliniques montrent que les arythmies ventriculaires liées à la mort subite cardiaque surviennent plus fréquemment le matin au réveil. Les mécanismes qui déterminent cette variation circadienne dans la susceptibilité aux arythmies ne sont pas connus.

Cette étude portée par l’équipe dirigée par Alicia D’Souza de l’Imperial College de Londres au Royaume Uni en collaboration avec le groupe "Cardioprotection, Physiopathologie du Rythme Cardiaque et Ischémie" animé par Matteo Mangoni a montré un rôle inattendu de l’hormone de stress cortisol dans ce phénomène. Les corticoïdes présentent un pic de concentration dans le plasma au début de la phase active (lumière éteinte chez la souris, levée du soleil chez les humains). Ceci induit une translocation du récepteur au glucocorticoïdes (GR) dans le noyau, conduisant à l’activation d’un programme spécifique de régulation génique qui conduit à une augmentation de l’expression des canaux ERG1 codant pour le courant potassique I_Kr et une réduction de l’expression des canaux sodiques voltage-dépendants cardiaques Nav1.5 codant pour le courant I_Na. De plus, une diminution de l’expression de la connexine43 (Cx43) qui régule la conductivité électrique entre les myocytes ventriculaires est observé au début de cette phase active. Une approche de modélisation in silico de l’excitabilité ventriculaire indique que ces changements favorisent la formation locale des circuits pro-arythmiques au début de la phase active. Il est intéressant de noter que cette régulation épigénétique de l’expression des canaux ioniques ventriculaire par les GR activés est indépendante de l’activité des gènes canoniques du rythme circadien tels que Per2 et Klf15. Il est toutefois probable que ces gènes canoniques changent l’état d’accessibilité de la chromatine peu avant le début de la phase active pour permettre l’action du GR. Ce travail fait partie du programme scientifique du réseau transatlantique Fondation Leducq FANTASY coordonné par Matteo Mangoni et propose, pour la première fois, un mécanisme épigénétique pour expliquer la variation circadienne de la susceptibilité aux arythmies et à la mort subite cardiaque.    

Cette étude vient d’être acceptée pour publication dans le journal Circulation Research et a fait l'objet d'un Éditorial.

Dessin schématique montrant l’action des corticoïdes et leur récepteur inactif (panneau gauche), ou actif lié à la chromatine (panneau à droite) dans la régulation circadienne de l’expression des canaux ioniques et de la Cx43 la journée et la nuit (phase active de la souris). Le schéma montre le lien entre le changement dans l’expression génique et la susceptibilité aux arythmies ventriculaires. Les flèches indiquent la direction du changement dans l’expression d’un gène donné menant à un électrocardiogramme normal (gauche), ou arythmique (droite). Abréviations :  Scn5a (canaux Nav1.5), Kcnh2 (canaux ERG1), APD90 (durée du potentiel d’action ventriculaire à 90% de la phase de repolarisation), CV (période réfractaire du ventricule).

Lien vers la publication

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GLUCOCORTICOID RECEPTOR REGULATES DIURNAL SUSCEPTIBILITY TO VENTRICULAR ARRHYTHMIAS BY A MECHANISM INVOLVING EPIGENETIC REGULATION OF ION CHANNELS EXPRESSION

Many studies have shown that potentially lethal heart rhythm disturbances, such as ventricular tachycardia and fibrillation tend to occur in the morning upon awakening, but the mechanisms underlying circadian variation of arrhythmia susceptibility was unexplored.

This study led by the group lead by Alicia D’Souza at the Imperial College London in collaboration with the IGF group "Cardioprotection, Physiopathology of Heart Rhythm and Ischemia" led by Matteo Mangoni has unravelled an unexpected role of the stress hormone cortisol, which peaks in the bloodstream, first thing in the morning. The study shows that at the beginning of subjective active period (light-off in mice, early morning in humans) the surge of cortisol induces transfer of its receptor (GR) in the nucleus. Binding of GR to chromatin induces up-regulation of expression of ERG1 K⁺ channels underlying the cardiac delayed rectifier K⁺ current (I_K,r) and concomitant down-regulation of the fast Na⁺ current  (I_Na) underling the upstroke phase of ventricular action potential and of connexin43 (Cx43), which ensures electrical conduction between ventricular myocytes. Numerical modelling work included in the article points to an effect of favoring re-entrant circuits in the ventricle, leading to increased propensity to arrhythmia. Interestingly, this diurnal regulation of chromatin accessibility to transcription factors by GR appears to be independent from classical genes involved in cellular clocks, such as Per2 and Klf15, even if it is highly likely that those genes “prime” chromatin to GR binding just before beginning of active period and the surge in circulating cortisol. Overall this study, which is part of the scientific program of the Fondation Leducq FANTASY Network coordinated by Matteo Mangoni, is the first to link diurnal regulation of ion channels expression to potentially lethal arrhythmias by an epigenetic modulatory mechanism.

This study has just been accepted for publication in Circulation Research and has been highlighted by an Editorial.

Schematic diagram of the action of corticoids and extracellular (left panel) or activated receptor (GR) bound to chromatin (right panel) in diurnal control of expression of ion channels and Cx43 at day and night (mouse active phase) and its link to susceptibility to ventricular arrhythmia. Arrows indicate the sense of variation in gene expression, leading to normal (left panel) or arrhythmic EGC tracing. Abbreviations : Scn5a (Nav1.5 channel), Kcnh2 (ERG1), APD90 (duration of ventricular action potential at 90% of repolarisation phase), CV (ventricular refractory period).

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