GLP-1/GIP THERAPY FOR TYPE 2 DIABETES: B-ARRESTIN2 MATTERS
LA RÉPONSE DES CELLULES B PANCRÉATIQUES AUX HORMONES GLP-1 ET GIP EST MODULÉE DE FAÇON DIFFÉRENTIELLE PAR LA B-ARRESTINE2
Le GLP-1 (glucagon-like peptide) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) sont deux hormones métaboliques stimulant la sécrétion d’insuline via l’activation de leurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) respectifs (GLP-1R et GIPR). Le GLP-1R et le GIPR sont tous les deux couplés positivement à la production d’AMPc, et recrutent la b-arrestine2 (ARRB2).
Augmenter l’efficacité des agonistes du GLP-1R est l’enjeu principal des recherches menées sur le diabète de type 2. Une nouvelle stratégie consiste à co-stimuler le GLP-1R et le GIPR avec un double agoniste GLP-1/GIP, le Tirzepatide (TZP), afin de bénéficier des effets positifs des deux hormones sur le pancréas et les autres tissus cibles.
L’étude menée par le Dr. Magalie Ravier (Equipe Dalle-Renard, IGF, Montpellier), en collaboration avec le Dr Annie Varrault (Equipe Journot, IGF, Montpellier), la plateforme d’isolement d’ilots humains (LTCD, IRMB, CHU Montpellier, Montpellier), et le Dr. Patrick Gilon (Université Catholique de Louvain, Belgique, Bruxelles), a mis en évidence le rôle physiologique d’ARRB2 dans la signalisation du GLP-1R et du GIPR, et les conséquences fonctionnelles possibles de sa diminution d'expression dans des situations pathologiques. Plus spécifiquement cette étude rapporte que les conditions diabétogènes (glucolipotoxicité) diminuent l’expression d’ARRB2 dans les îlots de Langerhans humains. ARRB2 atténue la sécrétion d’insuline aux doses physiologiques de GLP-1, en découplant partiellement l’activité de la PKA, alors qu’elle est requise pour l’activation des kinases ERK1/2 et du facteur de transcription CREB aux doses pharmacologiques de GLP-1. A l’inverse ARRB2 est requise pour l’effet insulino-sécréteur du GIP dans les ilots murins et humains. L'axe GIPR-ARRB2 n'est pas impliqué dans la signalisation AMPc/PKA ou ERK1/2, mais intervient dans la dépolymérisation de l’actine filamenteuse induite par le GIP. Enfin, le double agoniste GLP-1/GIP, TZP, ne nécessite pas ARRB2 pour la potentialisation de la sécrétion d'insuline.
Ainsi, ARRB2 joue des rôles distincts dans la régulation de la signalisation du GLP-1R et du GIPR, sont soulignés (1) son rôle dans le contexte physiologique et les conséquences fonctionnelles possibles de sa diminution d'expression dans des situations pathologiques telles que le diabète et (2) l'importance d'évaluer les voies de signalisation engagées par les agonistes (biaisés/doubles) à des fins thérapeutiques.
Implication de la b-arrestine2 dans les voies de signalisation engagées par des doses physiologiques et pharmacologiques de GLP-1 ou en réponse au GIP dans la cellule beta pancréatique.
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GLP-1 AND GIP RECEPTORS SIGNAL THROUGH DISTINCT Β-ARRESTIN 2-DEPENDENT PATHWAYS TO REGULATE PANCREATIC Β CELL FUNCTION
GLP-1 (glucagon-like peptide) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) are two metabolic hormones stimulating insulin secretion via activation of their respective G protein-coupled receptors (GPCRs) (GLP-1R and GIPR). Both GLP-1R and GIPR are positively coupled to cAMP production and recruit b-arrestin2 (ARRB2).
Increasing the efficacy of GLP-1R agonists is the main focus of research in type 2 diabetes. One new strategy is to co-stimulate GLP-1R and GIPR with a dual GLP-1/GIP agonist, Tirzepatide (TZP), in order to benefit from the positive effects of both hormones on the pancreas and other target tissues.
The study, led by Dr. Magalie Ravier (Dalle-Renard's team, IGF, Montpellier), in collaboration with Dr. Annie Varrault (Journot's team, IGF, Montpellier), the human islet isolation platform (LTCD, IRMB, CHU Montpellier, Montpellier), and Dr. Patrick Gilon (Université Catholique de Montpellier, Montpellier), highlights the physiological role of ARRB2 in GLP-1R and GIPR signaling, and the possible functional consequences of its reduced expression in pathological situations.
More specifically, this study reports that diabetogenic conditions (glucolipotoxicity) decrease ARRB2 expression in human islets. In mouse β cells, ARRB2 dampens insulin secretion by partially uncoupling cyclic AMP (cAMP)/protein kinase A (PKA) signaling at physiological doses of GLP-1, whereas at pharmacological doses, the activation of extracellular signal-related kinase (ERK)/cAMP-responsive element-binding protein (CREB) requires ARRB2. In contrast, GIP-potentiated insulin secretion needs ARRB2 in mouse and human islets. The GIPR-ARRB2 axis is not involved in cAMP/PKA or ERK signaling but does mediate GIP-induced F-actin depolymerization. Finally, the dual GLP-1/GIP agonist TZP does not require ARRB2 for the potentiation of insulin secretion.
Thus, ARRB2 plays distinct roles in regulating GLP-1R and GIPR signaling, and this study highlights (1) its role in the physiological context and the possible functional consequences of its decreased expression in pathological situations such as diabetes and (2) the importance of assessing the signaling pathways engaged by the agonists (biased/dual) for therapeutic purposes.
Involvement of b-arrestin2 in signalling pathways initiated by physiological and pharmacological doses of GLP-1 or in response to GIP in the pancreatic b-cell..
