MECHANISM OF TUMOR CHEMORESISTANCE INDUCED BY TRANSFERRED MITOCHONDRIA

LES ÉCHANGES MITOCHONDRIAUX INTERCELLULAIRES CONTRIBUENT À LA CHIMIORÉSISTANCE DES GLIOBLASTOMES EN REPROGRAMMANT LEUR MÉTABOLISME

Les glioblastomes sont des tumeurs du cerveau très agressives. Le traitement standard consiste en une résection, suivie de radiothérapie et de chimiothérapie par le témozolomide (TMZ). Néanmoins, la survie des patients est très limitée, du fait de l’acquisition de résistances aux traitements. Plusieurs facteurs contribuent à cette résistance, notamment la présence de cellules souches cancéreuses (GSC) et leurs interactions avec les cellules du microenvironnement tumoral, parmi lesquelles les cellules souches mésenchymateuses (MSC).

On sait depuis peu que les cellules du microenvironnement peuvent se connecter aux cellules tumorales via des nanotubes et échanger ainsi différents composants cellulaires, allant des ions tels que le Ca²⁺ jusqu’à des organelles comme les mitochondries, et que ces échanges modifient la réponse aux thérapies. Néanmoins, jusqu’à présent, les mécanismes de ces résistances n’étaient pas connus.

Le groupe dirigé par Marie-Luce Vignais dans l’équipe animée par Hugues Duffau et Jean-Philippe Hugnot a mis au point le protocole de Mitoception, qui permet de transférer de façon quantitative des mitochondries pré-isolées, afin d’en étudier les effets dans les cellules cibles. Il a montré que les mitochondries de MSC induisent une résistance des GSC au TMZ. Des analyses métabolomiques ont été réalisées sur des résections de glioblastomes avant/après rechute au TMZ ainsi que sur des GSC. Les analyses de flux métaboliques (¹³C-glutamine) montrent un profond remodelage métabolique des GSC qui favorise l’utilisation du cycle TCA en sens “inverse”, c’est-à-dire de façon réductive plutôt qu’oxydative. Le turnover de l’orotate, un précurseur de nucléotides, est aussi augmenté de façon spectaculaire. L’inhibition de la production d’orotate par le Bréquinar (Brq) abolit la résistance au TMZ, suggérant une application possible dans les glioblastomes de cet inhibiteur, par ailleurs en essais cliniques pour d’autres cancers.

Les mitochondries acquises déclenchent une reprogrammation métabolique des GSC et une augmentation du turnover de l’orotate responsable d’une résistance accrue au TMZ.

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INTERCELLULAR MITOCHONDRIAL EXCHANGES CONTRIBUTE TO GLIOBLASTOMA CHEMORESISTANCE BY REPROGRAMMING METABOLISM

Glioblastomas are highly aggressive brain tumors. Standard treatment consists of resection, followed by radiotherapy and temozolomide (TMZ)-based chemotherapy. Nevertheless, patient survival is very limited, due to the acquisition of resistance to treatment. Several factors contribute to this resistance, including the presence of cancer stem cells (GSCs) and their interactions with cells in the tumor microenvironment, including mesenchymal stem cells (MSCs).

Cells of the microenvironment have recently been shown to connect to tumor cells via tunneling nanotubes, exchanging various cellular components ranging from ions such as Ca²⁺ to organelles such as mitochondria, these exchanges leading to modifications of the response to therapy. However, until now, the mechanisms of this resistance were not known.

The group led by Marie-Luce Vignais in the team headed by Hugues Duffau and Jean-Philippe Hugnot has developed the Mitoception protocol, which enables the quantitative transfer of pre-isolated mitochondria in order to study their effects in target cells. It has shown that MSC mitochondria induce resistance of GSCs to TMZ. Metabolomic analyses were performed on glioblastoma resections before/after relapse to TMZ, as well as on GSCs. Metabolic flux analyses (¹³C-glutamine) showed a profound metabolic remodeling of GSCs, favoring the use of the TCA cycle in the "reverse" direction, i.e. in a reductive rather than oxidative manner. The turnover of orotate, a nucleotide precursor, is also dramatically increased. Inhibition of orotate production by Brequinar (Brq) abolishes TMZ resistance, suggesting a possible application in glioblastoma of this inhibitor, which is also in clinical trials for other cancers.

 Acquired mitochondria trigger in GSCs a metabolic reprogramming and increased orotate turnover responsible for boosted resistance to TMZ.

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