A NEUROMODULATORY MECHANISM OF NEUROPATHIC PAIN
MISE EN LUMIÈRE D'UN MÉCANISME DE NEUROMODULATION DE LA DOULEUR NEUROPATHIQUE
Dans une étude récemment publiée dans la revue Pharmacological Research, l'équipe animée par Cyril Goudet et Guillaume Lebon s’est intéressée à la compréhension des mécanismes neuropharmacologiques et moléculaires qui contrôlent la douleur neuropathique.
La douleur neuropathique est un problème fréquent affectant la qualité de vie de près de 10% des individus aux Etats-Unis et en Europe, et qui est largement réfractaire aux pharmacothérapies actuelles. En effet, seule la moitié des patients souffrant de douleurs chroniques reçoit un soulagement adéquat de la douleur grâce aux traitements actuels. De plus, ces médicaments sont souvent associés à des effets secondaires indésirables, tels que la dépression respiratoire et l'accoutumance pour les analgésiques conventionnels ciblant les récepteurs µ-opioïdes, soulignant le besoin évident de traitements pharmacologiques nouveaux et améliorés.
L'étude est centrée sur un système neuromodulateur associé au récepteur métabotropique du glutamate mGlu4 dans l'amygdale, une région du cerveau impliquée à la fois dans le traitement de la douleur et le contrôle des états émotionnels, dans un modèle murin de douleur neuropathique. Afin d’identifier le rôle de ces récepteurs, les auteurs ont utilisé la photopharmacologie qui permet un contrôle précis et réversible de l'activité du mGlu4 endogène de l'amygdale par la lumière chez des souris libres de leurs mouvements. Pour cela, ils ont employé un modulateur allostérique positif photocommutable du récepteur mGlu4, l’optogluram, qui a été développé en collaboration avec l’équipe d’Amadeu Llebaria de l’IQAC à Barcelone. Les auteurs ont ainsi montré que les déficiences sensorielles et émotionnelles établies pour de longues périodes peuvent être rapidement atténuées par la manipulation photopharmacologique de ce système neuromodulateur, en contournant les processus de sensibilisation centrale. Notamment, cette étude est la première à combiner la photopharmacologie et la préférence de place conditionnée analgésique, ce qui a permis de mettre clairement en évidence le potentiel analgésique de l'activation de mGlu4 dans l'amygdale sans l'implication de stimuli nocifs externes, suggérant que ces récepteurs constituent une cible thérapeutique potentielle pour contrer la douleur pathologique associée aux neuropathies.
Etude menée dans un modèle murin de mononeuropathie périphérique. Pour réaliser les expériences de photopharmacologie in vivo, des canules hybrides optiques/fluidiques ont été implantées par stéréotaxie dans l'amygdale afin de délivrer localement à la fois de la lumière et de l'optogluram, un PAM mGlu4 photocommutable. Ceci a permis un contrôle spatio-temporel précis de l'activité neuronale mGlu4. L'étude a permis d'élucider la capacité du récepteur mGlu4 dans l'amygdale à soulager la douleur neuropathique.
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SHEDDING LIGHT ON A NEUROMODULATORY MECHANISM OF NEUROPATHIC PAIN
In a study recently published in the journal Pharmacological research, the team led by Cyril Goudet and Guillaume Lebon focused on understanding the neuropharmacological and molecular mechanisms that control neuropathic pain.
Neuropathic pain is a common and intractable problem that affects life quality of up to 10% of individuals in the US and Europe, and is largely refractory to current pharmacotherapies. Indeed, only half of patients suffering from chronic pain receive adequate pain relief using the current treatments. Moreover, these medications are often associated with adverse side effects, such as respiratory depression and addiction for the conventional analgesics targeting µ-opioid receptors, highlighting the clear need for new and improved pharmacologic treatments.
The study is focused on a recently identified neuromodulatory system associated to the metabotropic glutamate receptor mGlu4 in the amygdala, a brain region implicated in both pain processing and controlling emotional states, in a murine model of neuropathic pain. To this end, the authors used photopharmacology that enable precise and reversible control of the activity of endogenous amygdala mGlu4 by light in freely behaving mice. To do this, they used a photoswitchable positive allosteric modulator of the mGlu4 receptor, optogluram, which was developed in collaboration with Amadeu Llebaria's team at IQAC in Barcelona. The authors demonstrated that sensory and emotional impairments established for long periods can be rapidly alleviated by photopharmacological manipulation of this specific modulatory system in the amygdala, bypassing central sensitization processes. Notably, this study is the first to combine photopharmacology and analgesic conditioned place preference, which allowed to clearly highlighting the analgesic potential of amygdala mGlu4 activation without the involvement of external noxious stimuli, suggesting them as a potential therapeutic target to counteract pathological pain associated to neuropathy.
Study conducted in a mouse model of peripheral mononeuropathy. To perform in vivo photopharmacology experiments, hybrid optical/fluidic cannulas were stereotaxically implanted on the amygdala to locally deliver both light and optogluram, a photoswitchable mGlu4 PAM. This allowed precise spatio-temporal control of mGlu4 neuronal activity. The study elucidated the ability of the mGlu4 receptor in the amygdala to relieve neuropathic pain.
