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ARTICLE DE L'ANNÉE 2018 DE LA SOCIÉTÉ DE NEUROENDOCRINOLOGIE !

"The Stress-Induced Transcription Factor NR4A1 Adjusts Mitochondrial Function and Synapse Number in Prefrontal Cortex"

Freddy Jeanneteau, Christian Barrère, Mariska Vos, Carlie J.M. De Vries, Claude Rouillard, Daniel Levesque, Yann Dromard, Marie-Pierre Moisan, Vanja Duric, Tina C. Franklin, Ronald S. Duman, David A. Lewis, Stephen D. Ginsberg and Margarita Arango-Lievano
Journal of Neuroscience 7 February 2018, 38 (6) 1335-1350; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2793-17.2017

L'équipe de Freddy Jeanneteau à l'IGF y fait le lien entre fitness mitochondrial et nombre de synapses dans le cortex prefrontal de modèles animaux et de patients atteinds de depression majeure ou de la maladie d'Alzheimer.

 

FITNESS MITOCHONDRIAL DANS LE DIALOGUE NEUROENDOCRINE

Le cerveau a une consommation énergétique soutenue malgré des capacités de réserves limitées. Pourtant, un épuisement métabolique dans le cerveau est peu probable puisque les mitochondries fabriquent constamment les ressources nécessaires à son fonctionnement. Or, plus le rendement augmente et plus les déchets mitochondriaux peuvent devenir toxiques, en s’accumulant. La survie des neurones dépend donc de la gestion du budget énergétique.

Restreindre la communication intercellulaire pourrait permettre de limiter les dépenses d’énergie, majoritairement consommé aux synapses. Des points de contrôles moléculaires entre mitochondries et synapses doivent avoir évoluer pour ajuster production et utilisation d’énergie. La question que l’on s’est donc posée est de savoir si le couplage fonctionnel entre mitochondries et synapses peut être manipulé pour résister au coût énergétique du stress neuroendocrine.

Pour répondre à cette question on a cherché des cibles moléculaires répondant au stress neuroendocrine et présentant des activités redondantes sur les mitochondries et synapses. Une classe de récepteurs nucléaire semble remplir un tel rôle en contrôlant la compétence énergétique par rapport au nombre de synapses. Ainsi, les neurones utilisent leurs mitochondries pour détruire des synapses et se préserver des dommages du stress neuroendocrine. Ce model a été testé sur des neurones glutamatergiques du cortex préfrontal du fait de leur vulnérabilité particulière aux dommages excitotoxiques du stress neuroendocrine, de la dépression majeure et de la neurodégénération.

 

MITOCHONDRIAL FITNESS IN NEUROENDOCRINE DIALOGUE

The downside of the strong dependence of neurons on their mitochondria is that accumulation of mitochondrial damage could erode synaptic functions, leading to cellular dysfunction and senescence. Mitochondrial dysfunction is sensitive to neuroendocrine stress and involved in the etiology of depression and neurodegeneration. The energetic cost of chronic stress is too high to be sustainable without neuronal plasticity. Cellular checkpoints have evolved to adjust the responses of mitochondria and synapses within physiological range of energy production and utilization. Yet, it is uncertain if mitochondria dysfunction is a cause or consequence of synapse injury.

One question we asked is to what extent the functional coupling between mitochondria and synapses can be manipulated to resist to the buildup of chronic stress?
To address this question we searched for molecular targets with overlapping activity on synapses and mitochondria, responding to the stress endocrine pathway and the neurotrophic pathway. One class of orphan nuclear receptors appears to play such a role by controlling the energetic competence of mitochondria with respect to synapse number. This model was tested in excitatory neurons of prefrontal cortex due to their particular vulnerability to excitotoxic insults in stress models, depression and neurodegeneration.

 

 

 

 

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