L’HISTONE ACÉTYL-TRANSFÉRASE P300, UN NOUVEL ACTEUR ESSENTIEL POUR LA FONCTION ET LA SURVIE DES CELLULES β-PANCRÉATIQUES
Le diabète de type 2 est un désordre métabolique caractérisé par une déterioration progressive de la fonction et de la masse des cellules β-pancréatiques dans un contexte d’insulinorésistance. Le déficit fonctionnel des cellules β dans le diabète de type 2 est en partie causé par l’apoptose des cellules β suite à différents stress tels que les dépôts amyloïdes, l’hyperglycémie chronique, l’hyperlipidémie et/ou l’inflammation de bas-grade.
En utilisant des cellules β en culture, des îlots isolés de souris normales ou pré-diabétiques ainsi que des îlots humains issus de sujets sains ou diabétiques, Safia Costes, chercheuse dans l’équipe Dalle-Ravier à l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier, a identifié avec ses collaborateurs un nouvel acteur essentiel pour la fonction et la survie des cellules β : l’histone acétyl-transférase p300.
L’histone acétyl-transférase p300, normalement impliquée dans le remodelage de la chromatine par des mécanismes épigénétiques, est un activateur clé de la machinerie transcriptionnelle. Dans cette étude, Ruiz et al. ont montré que la perte de l’activité et de l’expression de p300 entraine la mort des cellules β par apoptose. De plus, les situations de stress associées au diabète de type 2 altèrent l’expression et l’intégrité fonctionnelle de p300 dans les cellules β et les îlots humains. Ruiz et al. ont démontré que la dégradation protéasomale de p300 est un des mécanismes impliqués dans la perte de p300 dans des cellules β exposées à une hyperglycémie chronique ou à des cytokines pro-inflammatoires. Enfin, la mélatonine, une hormone produite par la glande pinéale et connue pour jouer un rôle protecteur vis-à-vis des cellules β, préserve les niveaux de p300 altérés dans ces conditions cytotoxiques. En conclusion, cette étude implique un rôle important de p300 dans la physiopathologie du diabète.
Fig: p300 in pancreatic β-cells (scheme, HDAC ; Histone Deacetylase). On the right, p300 protein levels are decreased in β-cells from donors with type 2 diabetes.
p300 protein levels were assessed by immunofluorescence (p300, red; insulin, green; nuclei, blue) in human pancreatic tissue obtained at autopsy from non-diabetic subjects (ND) and subjects with type 2 diabetes (T2D).
Ruiz L, Gurlo T, Ravier MA, Wojtusciszyn A, Mathieu J, Brown MR, Broca C, Bertrand G, Butler PC, Matveyenko AV, Dalle S, Costes S. Proteasomal degradation of the histone acetyl transferase p300 contributes to beta-cell injury in a diabetes environment. Cell Death Dis. 22;9(6):600 (2018).
THE HISTONE ACETYL TRANSFERASE P300, A NOVEL CRITICAL PLAYER FOR PANCREATIC β-CELL FUNCTION AND SURVIVAL
Type 2 diabetes is a metabolic disorder characterized by a progressive deterioration of β-cell mass and function in the setting of insulin resistance. The β-cell deficit and β-cell failure in type 2 diabetes are likely related to β-cell stress and apoptosis in response to a variety of stress factors including amyloid deposits, chronic hyperglycemia and hyperlipidemia, and/or low grade-inflammation
Using β-cells in culture, isolated islets from healthy or pre-diabetic mice, and human islets from healthy or diabetic subjects, Safia Costes, researcher in Dalle-Ravier’s team at the Institute of Functional Genomics in Montpellier, and her collaborators identified a novel actor essential for β-cell function and survival: the histone acetyl transferase p300.
The histone acetyl transferase p300, involved in remodeling of chromatin structure by epigenetic mechanisms, is a key ubiquitous activator of the transcriptional machinery. In this study, Ruiz et al. report that loss of p300 acetyl transferase activity and expression leads to β-cell apoptosis, and most importantly, that stress situations known to be associated with diabetes alter p300 levels and functional integrity. Ruiz et al. found that proteasomal degradation is the mechanism subserving p300 loss in β-cells exposed to hyperglycemia or pro-inflammatory cytokines.
Finally, melatonin, a hormone produced in the pineal gland and known to play key roles in β-cell health, preserves p300 levels altered by these toxic conditions. In conclusion, this study implies an important role for p300 in the pathophysiology of diabetes.
Ruiz L, Gurlo T, Ravier MA, Wojtusciszyn A, Mathieu J, Brown MR, Broca C, Bertrand G, Butler PC, Matveyenko AV, Dalle S, Costes S. Proteasomal degradation of the histone acetyl transferase p300 contributes to beta-cell injury in a diabetes environment. Cell Death Dis. 22;9(6):600 (2018).
