Actu IGF Ravier 1

ETUDE DU RÔLE DES KINASES ERK1 ET ERK2 DANS LES CELLULES β PANCRÉATIQUES EN UTILISANT DES APPROCHES PHARMACOLOGIQUES ET GÉNÉTIQUES

Une sécrétion d’insuline insuffisante par les cellules β du pancréas, associée à une diminution de la masse (quantité) des cellules β est une caractéristique du diabète de type2. Il avait été montré, principalement dans les cellules β clonales, qu’une inhibition pharmacologique des protéines kinases ERK1/2 affectait la sécrétion d’insuline, la transcription du gène de l’insuline et la survie des cellules β.

En combinant des approches génétiques (souris ERK1-/-) et pharmacologiques, couplées à des techniques d’expression de protéines fluorescentes encodées génétiquement et d’imagerie de pointe de « total internal fluorescence microscopy » dans les cellules β vivantes, Leduc et al. ont étudié le rôle individuel de chacune des protéines kinases ERK1 et ERK2 dans les cellules β primaires. Cette étude a été menée au sein de l’équipe Dalle-Ravier, « physiopathologie de la cellule β pancréatique β pancréatique ».

Leduc et al. ont montré que le glucose induit un recrutement rapide sous-membranaire des kinases ERK1 et ERK2. Lorsque les deux kinases sont inhibées simultanément, la première phase de sécrétion d’insuline rapide et transitoire induite par le glucose est diminuée (40%) alors que la deuxième phase soutenue et prolongée n’est pas affectée. Néanmoins, ERK1 ne semble pas être impliquée dans ce mécanisme. En revanche, ERK1 est requis pour l’activation par le glucose de certaines cibles impliquées dans la survie des cellules β. En conclusion, ERK1 et ERK2 semblent jouer des rôles spécifiques dans les cellules β. L’absence de ERK1 n’est pas toujours compensée par la présence/surexpression de ERK2. Néanmoins, l’absence d’un phénotype marqué in vivo chez les souris ERK1-/- indique que ERK1 n’est pas indispensable dans des conditions physiologiques.

 

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 Fig: ERK1/2 signalling in pancreatic β-cells. A. Measurements of recruitment of ERK1 and ERK2 beneath the plasma membrane by TIRF microscopy in dispersed islet cells. B. Immunocytochemistry in dispersed islet cells that were either unstimulated (G1.1) or stimulated with 16.7mmol/l glucose (G16.7).
Glucose-induced activation of CREB was completely restored when ERK1 (ERK1-YFP) was re-expressed but not when ERK2 was overexpressed (ERK2-YFP) in Erk1−/− mouse β cells.

 

Publication
Leduc M, Richard J, Costes S, Muller D, Varrault A, Compan V, Mathieu J, Tanti JF, Pagès G, Pouyssegur J, Bertrand G, Dalle S, Ravier MA. ERK1 is dispensable for mouse pancreatic beta cell function but is necessary for glucose-induced full activation of MSK1 and CREB. Diabetologia 60(10): 1999-2010 (2017).

 

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DEFINING THE ROLE OF ERK1 AND ERK2 IN PANCREATIC B-CELLS USING PHARMACOLOGICAL AND GENETIC APPROACHES

 

Insufficient insulin secretion from pancreatic β-cells, which is associated with a decrease in β-cell mass, is a characteristic of type 2 diabetes. Pharmacological inhibition of extracellular signal-related kinase 1 and 2 (ERK1/2), in clonal β-cell line, has been reported to affect insulin secretion, gene transcription and survival.

By combining genetic and pharmacological approaches, coupled to expression of fluorescent proteins genetically encoded and state of the art imaging of “total internal fluorescence microscopy” in living β-cells, Leduc at al., from Dalle-Ravier’s team, “physiopathology of pancreatic β-cells”, have studied the individual role of ERK1 and ER2 in primary β-cells.

This study report that glucose induced rapid subplasmalemmal recruitment of ERK1 and ERK2. When both ERK1 and ERK2 were inhibited simultaneously, the rapid transient peak of the first phase of glucose-induced insulin secretion was reduced by 40%, although ERK1 did not appear to be involved in this process. By contrast, ERK1 was required for glucose-induced full activation of several targets involved in β-cell survival. To conclude, ERK1 and ERK2 play specific roles in β-cells. ERK2 cannot always compensate for the lack of ERK1 but the absence of a clear-cut phenotype in Erk1-/- mice shows that ERK1 is dispensable in normal conditions.

Actu IGF Ravier 2

 

 Fig: ERK1/2 signalling in pancreatic β-cells. A. Measurements of recruitment of ERK1 and ERK2 beneath the plasma membrane by TIRF microscopy in dispersed islet cells. B. Immunocytochemistry in dispersed islet cells that were either unstimulated (G1.1) or stimulated with 16.7mmol/l glucose (G16.7).
Glucose-induced activation of CREB was completely restored when ERK1 (ERK1-YFP) was re-expressed but not when ERK2 was overexpressed (ERK2-YFP) in Erk1−/− mouse β cells.

Publication
Leduc M, Richard J, Costes S, Muller D, Varrault A, Compan V, Mathieu J, Tanti JF, Pagès G, Pouyssegur J, Bertrand G, Dalle S, Ravier MA. ERK1 is dispensable for mouse pancreatic beta cell function but is necessary for glucose-induced full activation of MSK1 and CREB. Diabetologia 60(10): 1999-2010 (2017).

 

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