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LE CORTEX GÉNÉRÉ IN VITRO À PARTIR DE CELLULES SOUCHES EMBRYONNAIRES REPRODUIT ASSEZ FIDÈLEMENT LE CONTRÔLE ÉPIGÉNÉTIQUE DES GÈNES SOUMIS À EMPREINTE OBSERVÉ DANS LE CORTEX GÉNÉRÉ IN VIVO

L’absence de neurogénèse dans le cortex cérébral adulte impose l’utilisation d’une source exogène de neurones pour compenser la perte de neurones corticaux, due par exemple à un accident vasculaire cérébral. Les neurones corticaux générés in vitro depuis des cellules souches embryonnaires (ES) récapitulent le développement cortical in vivo et ces neurones s'intègrent fonctionnellement quand ils sont greffés dans le cerveau d'une souris hôte. Ceci suggère que les neurones corticaux générés in vitro depuis les cellules ES pourraient être utilisés pour la thérapie cellulaire du cortex. Les modifications épigénétiques, comme l’empreinte génomique parentale, sont cruciales pour le développement et le fonctionnement du cortex et leur dérégulation peut conduire à des syndromes où le neurodéveloppement est affecté comme ceux d’Angelman ou de Prader-Willi. Cependant, dans quelle mesure le cortex généré in vitro reproduit-il la signature épigénétique du cortex in vivo, notamment au niveau des loci soumis à empreinte, restait une question inexplorée.


En utilisant des techniques de transcriptomique et de mesure de méthylation de l’ADN à l'échelle génomique (plateforme MGX) sur des cortex générés in vivo ou in vitro depuis des cellules ES hybrides, l'équipe de Laurent Journot en collaboration avec les équipes de Philippe Arnaud (GReD, Clermont-Ferrand) et de Robert Feil (IGMM, Montpellier) a observé que la plupart des marques épigénétiques de l’empreinte parentale (expression des gènes dépendante de l'origine parentale de l'allèle et méthylation de l’ADN aux loci à empreinte) étaient identiques entre les cortex générés in vivo et ceux générés in vitro. La corticogénèse in vitro pourrait servir de modèle simple pour déterminer le rôle des gènes soumis à empreinte parentale dans le cortex cérébral. A l’avenir, il faudra déterminer comment d’autres marques épigénétiques se comportent et surtout améliorer la fidélité des marques épigénétiques du cortex in vitro.

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IN VITRO CORTICOGENESIS FROM EMBRYONIC STEM CELLS RECAPITULATES THE IN VIVO EPIGENETIC CONTROL OF IMPRINTED GENE EXPRESSION

There is no neurogenesis in the adult cerebral cortex to compensate for neuronal loss caused by injury such as stroke. Neurons produced in vitro from embryonic stem cells (ESCs) are an attractive model of cortical development and a promising source of cells for cortical therapy. Indeed, neurons derived from ESCs transplanted into the cortex of recipient mice make synaptic contacts with archetypal cortical targets. It is unknown to which extent epigenetic mechanisms crucial for cortex development and function, such as parental genomic imprinting, are recapitulated by in vitro corticogenesis.

Using genome-wide transcriptomic and methylation analyses on hybrid mouse tissues and hybrid ESCs, the team of Laurent Journot (in collaboration with the Feil and Arnaud labs, and thanks to the MgX facility) has found that there is a high concordance of imprinting status (DNA methylation and parent-of-origin dependent expression) between in vivo and ESCs-derived cortices. These data argue for a broad conservation of the epigenetic mechanisms at imprinted loci in cortical cells derived from ESCs. In vitro corticogenesis could help to define the still poorly understood mechanisms that regulate imprinting in the brain and the roles of imprinted genes in cortical development. In the future, it will be important to check other epigenetic marks and to improve the epigenetic signature of the in vitro cortex.

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