Institut de
Génomique
Fonctionnelle

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Protein networks associated with the serotonin transporter and regulation of mood

Project leader : Philippe Marin

Staff : Pascal Seyer

Collaborations :

 Mark Millan, Clotilde Mannoury la Cour (Servier Pharmaceuticals, Croissy sur Seine)
 Fabrice Trovéro (Key-Obs SA, Orleéans)
 Isabelle Mansuy (Brain Research Institute, University of Zürich)

An increasing body of evidence indicate that plasma membrane neurotransmitter transporters are associated with protein networks that control their targeting to specific subcellular compartment, their trafficking in and out of the plasma membrane and their functional status. Our team focuses on SERT, a major target of numerous antidepressant classes, including selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such as Prozac.® Our objectives are to identify in a global manner SERT interacting proteins and to characterize their impact on 5-HT uptake via SERT and in regulation of mood (depression and anxiety tests).

Physical interaction between SERT and nNOS underlies reciprocal modulation of their activity

Les travaux déjà réalisés ont permis de mettre en évidence une interaction physique entre le SERT et la NO-synthase neuronale (nNOS), une des trois enzymes impliquées dans la synthèse de monoxyde d’azote et qui a déjà été impliquée dans les troubles de l’humeur. Nous avons démontré que l’interaction SERT/nNOS était à l’origine d’une régulation réciproque de l’activité fonctionnelle des deux partenaires : elle inhibe la recapture de sérotonine via SERT (et reproduit donc l’effet des antidépresseurs) et permet l’activation de la nNOS et la synthèse de NO lors de la recapture de sérotonine. Cette dernière observation est un des tout premiers exemples d’une signalisation initiée non pas par un récepteur de neurotransmetteur, mais par un transporteur membranaire impliqué dans leur recapture.

Our previous studies have demonstrated a physical interaction between SERT and neuronal nitric oxide (NO) synthase (nNOS), an enzyme possibly involved in mood disorders. Functional studies revealed that SERT/nNOS interaction is responsible for a reciprocal regulation of their functional activities : 1) it inhibits plasma membrane localization and thereby reduces the velocity of 5-HT uptake, suggesting that nNOS behaves like an endogenous antidepressant ; 2) it allows nNOS activation (and NO production) upon 5-HT uptake via SERT. This latter observation provides one of the first examples of cellular signalling initiated by a neurotransmitter transporter and not by a receptor.

Publications related to the project :

Sucic S, El-Kasaby A, Kudlacek O, Sarker S, Sitte HH, Marin P, Freissmuth M. (2011) The serotonin transporter is an exclusive client of the COPII component SEC24C. J Biol Chem. 2011 Mar 17.

Chanrion B, Mannoury la Cour C, Bertaso F, Lerner-Natoli M, Freissmuth M, Millan MJ, Bockaert J, Marin P (2007) Physical interaction between the serotonin transporter and neuronal nitric oxide synthase underlies reciprocal modulation of their activity. Proc Natl Acad Sci U S A 104:8119-8124.

Marin P, Chanrion B, Bockaert J (2007) [When two molecules involved in the regulation of mood meet : mutual modulation of the serotonin transporter and neuronal NO-synthase]. Med Sci (Paris) 23:554-555.